Tutkimus itrakonatsolin ja rifampiinin useiden annosten vaikutuksen arvioimiseksi mitapivatsulfaatin (AG-348) kerta-annoksen farmakokinetiikkaan terveillä aikuisilla osallistujilla

Sisällyttämiskriteerit:

• Terve, aikuinen, mies tai nainen (ei-hedelmöitysikä), 18–55-vuotias kirjallisen suostumuksen antamishetkellä;
• Jatkuva tupakoimaton, joka ei ole käyttänyt nikotiinia sisältäviä tuotteita vähintään 12 kuukauteen ennen seulontaa osallistujan itsensä raportoinnin perusteella ja suostuu pidättymään käytöstä koko tutkimuksen ajan;
• kehon massaindeksi (BMI) ≥ 18,0 ja ≤ 32,0 kilogrammaa neliömetriä kohti (kg/m2) seulonnassa;
• Lääketieteellisesti terve, ilman kliinisesti merkittäviä tiloja tai poikkeavuuksia, päätutkijan (PI) tai nimeämän henkilön määrittämänä arvioimalla sairaushistoriaa ja seulomalla elintoimintoja, 12-kytkentäisen EKG-tulokset, fyysisen tutkimuksen löydökset ja kliinisen laboratoriotestin tulokset;

• Naispuolisen osallistujan on oltava ei-hedelmöitysikäinen ja hänen on täytynyt käydä läpi jokin seuraavista sterilointitoimenpiteistä vähintään 6 kuukautta ennen ensimmäistä annosta:

  • hysteroskooppinen sterilointi;
  • kahdenvälinen munanjohtimen ligaation tai kahdenvälinen salpingektomia;
  • kohdun poisto;
  • kahdenvälinen munanpoisto.
  • tai olla postmenopausaalisessa amenorreassa vähintään 1 vuoden ajan ennen ensimmäistä annosta ja follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) seerumin tasot seulonnassa, joka vastaa postmenopausaalista tilaa;
• Miespuolisen osallistujan (jolla on aikaisempi vasektomia tai ilman) on suostuttava käyttämään kondomia spermisidillä tai pidättäytymään yhdynnästä kirjallisen tietoisen suostumuksen antamisesta 90 päivään viimeisestä tutkimuslääkeannoksesta;
• Jos hän on mies, hänen on suostuttava olemaan luovuttamatta siittiöitä ensimmäisestä annoksesta ennen kuin 90 päivää viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen;
• Ymmärtää tietoisen suostumuslomakkeen (ICF) tutkimusmenettelyt ja on halukas ja kykenevä noudattamaan tutkimusmenettelyjä ja protokollan vaatimuksia ja on antanut allekirjoitetun kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ennen tutkimustoimenpiteiden suorittamista, mukaan lukien seulontatoimenpiteet;

Poissulkemiskriteerit:

• on henkisesti tai juridisesti vammainen tai hänellä on merkittäviä emotionaalisia ongelmia seulontakäynnin aikana tai odotettavissa tutkimuksen suorittamisen aikana;
• Minkä tahansa kliinisesti merkittävän lääketieteellisen tai psykiatrisen tilan tai sairauden tai kliinisesti merkittävän laboratorion poikkeavuuden historia tai olemassaolo, joka PI:n tai nimetyn henkilön mielestä saattaa sekoittaa tutkimuksen tuloksia, vaarantaa osallistujan kyvyn suorittaa tutkimustoimenpiteet ja/ tai aiheuttavat lisäriskin osallistujalle osallistumalla tutkimukseen. Tähän sisältyvät kohtaushäiriöt, ohimenevät iskeemiset kohtaukset tai helposti syntyvät mustelmat;
• Sellaisen sairauden tai kirurgisen toimenpiteen historia tai olemassaolo, joka PI:n tai nimetyn henkilön mielestä saattaa mahdollisesti häiritä tutkittavien lääkkeiden imeytymistä, jakautumista, metaboliaa tai erittymistä;
• Alkoholin tai huumeiden väärinkäyttö tai esiintyminen viimeisten 2 vuoden aikana ennen seulontaa;
• Yliherkkyys, idiosynkraattinen reaktio tai vakava haittavaikutus jollekin tutkimuslääkkeelle tai niiden valmisteen apuaineille aiemmista tai esiintymisestä;
• Hedelmällisessä iässä olevat naispuoliset osallistujat;
• Naispuoliset osallistujat, joilla on positiivinen seerumin raskaustesti seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä tai jotka imettävät;
• Positiiviset virtsalääkkeen tai alkoholin tulokset seulonnassa tai lähtöselvityksessä;
• Positiiviset tulokset ihmisen immuunikatoviruksen (HIV), hepatiitti B -pinta-antigeenin (HBsAg) tai hepatiitti C -viruksen (HCV) vasta-aineen seulonnassa;
• Selkäasennossa verenpaine on alle 90/40 millilitraa elohopeaa (mmHg) tai yli 140/90 mmHg seulonnassa. Jos osallistujan systolinen verenpainelukema ylittää 140 mmHg tai diastolinen verenpaine yli 90 mmHg johtuen siitä, mikä PI:n tai valtuutetun mielestä voi olla ohimenevää ahdistuneisuusjaksoa, mittaus voidaan toistaa ja tuloksena oleva veri kelpoisuuden määrittämiseen käytetty painemittaus;
• Makuusyke on matalampi kuin 40 lyöntiä minuutissa (bpm) tai yli 99 lyöntiä minuutissa seulonnassa. Jos osallistujan syke ylittää 99 lyöntiä minuutissa johtuen siitä, mikä saattaa PI:n tai valtuutetun mielestä olla ohimenevän ahdistuneisuuden jaksosta, lukema voidaan toistaa ja tuloksena saatua sykemittausta voidaan käyttää kelpoisuuden määrittämiseen;
• QTcF-aika on > 450 millisekuntia (ms) (miehet) tai > 470 ms (naiset) tai sen EKG-löydökset ovat poikkeavia, ja niillä on kliinistä merkitystä PI:n tai seulonnan aikana.
• Arvioitu kreatiniinipuhdistuma < 90 ml/min seulonnassa (Cockcroft-Gault-kaava);
• Ei pysty pidättymään tai ennakoi minkään lääkkeen käyttöä, mukaan lukien resepti- ja reseptilääkkeet, protonipumpun estäjät, H2-antagonistit, rohdosvalmisteet ja vitamiinilisät, alkaen 28 päivää ennen ensimmäistä annosta ja koko tutkimuksen ajan. Lisäksi kaikki lääkkeet (lukuun ottamatta tutkimuslääkkeitä), joiden tiedetään olevan kliinisesti merkittäviä CYP3A-, CYP2C9-, CYP2C8-, CYP2C19- ja CYP1A2-entsyymien ja/tai P-gp:n estäjiä tai indusoijia, mukaan lukien mäkikuisma, alkaen 28 päivää ennen ensimmäiseen annokseen ja koko tutkimuksen ajan. Asianmukaisia ​​lähteitä (esim. Flockhart TableTM) kuullaan sen varmistamiseksi, ettei PK/PD-vuorovaikutusta tutkimuslääkkeiden kanssa ole. Ensimmäisen annostelun jälkeen asetaminofeenia (enintään 2 g/24 tuntia) voidaan antaa PI:n tai valtuutetun harkinnan mukaan;
• on nauttinut kofeiinia tai ksantiinia sisältäviä ruokia tai juomia 24 tuntia ennen ensimmäistä annostusta eikä ole halukas pidättäytymään näiden ruokien tai juomien nauttimisesta koko tutkimuksen ajan;
• on juonut alkoholia 48 tuntia ennen ensimmäistä annosta eikä ole halukas pidättäytymään alkoholin käytöstä koko tutkimuksen ajan;
• on nauttinut greippiä tai Sevillan appelsiineja sisältäviä ruokia tai juomia 14 päivän ajan ennen ensimmäistä annostusta eikä ole halukas pidättäytymään näiden ruokien tai juomien nauttimisesta koko tutkimuksen ajan;
• on juonut hedelmämehuja 72 tuntia ennen ensimmäistä annostusta eikä ole halukas pidättäytymään näiden mehujen nauttimisesta koko tutkimuksen ajan
• On syönyt vihanneksia sinapinvihreästä perheestä (esim. lehtikaali, parsakaali, vesikrassi, rypälevihreät, kyssäkaali, ruusukaali ja sinappi) ja paistettua lihaa 7 päivän ajan ennen ensimmäistä annostusta, eikä ole halukas pidättäytymään näiden ruokien nauttimisesta koko tutkimuksen ajan;
• on ollut tutkimusruokavalion kanssa yhteensopimattomalla ruokavaliolla PI:n tai nimetyn henkilön mielestä 30 päivän aikana ennen ensimmäistä annostusta;
• Verenluovutus tai merkittävä verenhukka (≥500 ml) 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, ja hänen on oltava valmis pidättymään vapaaehtoisesta verenluovutuksesta vähintään 30 päivän ajan viimeisen tutkimuslääkkeen annoksen jälkeen;
• Plasman luovutus 7 päivän sisällä ennen seulontaa;
• Onko maksan toimintakokeet mukaan lukien alaniiniaminotransferaasi (ALT), aspartaattiaminotransferaasi (AST), alkalinen fosfataasi (ALP) ja kokonaisbilirubiini ylittävät normaalin ylärajan seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (tulosten vahvistus voidaan tehdä kerran) ;
• Verihiutale-, hemoglobiini- ja hematokriittiarvot ovat normaalin alarajan alapuolella seulonnassa tai sisäänkirjautumisen yhteydessä (tulosten vahvistus voidaan tehdä kerran).
• Maksasairauden historia tai esiintyminen;
• Ovat tällä hetkellä mukana tai ovat osallistuneet toiseen kliiniseen tutkimukseen, joka sisältää meneillään olevan hoidon millä tahansa tutkittavalla tai markkinoidulla tuotteella tai lumelääkevalmisteella 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta. 3 kuukauden ikkuna johdetaan edellisen tutkimuksen viimeisen verenoton tai annostelun päivämäärästä, sen mukaan, kumpi on myöhempi, nykyisen tutkimuksen hoitojakson 1 päivään 1;
• on altistunut jollekin tutkittavalle lääkkeelle 5-kertaisen eliminaation puoliintumisajan kuluessa, jos se tiedetään (markkinoidun tuotteen osalta) tai 3 kuukauden sisällä (jos eliminaation puoliintumisaikaa ei tunneta) ennen ensimmäistä annosta;
• on käynyt minkä tahansa suuren kirurgisen toimenpiteen 3 kuukauden aikana ennen seulontaa;
• Primaarisen pahanlaatuisen kasvaimen historia tai olemassaolo, lukuun ottamatta pahanlaatuista kasvainta, joka on hoidettu parantavasti ja jonka osalta osallistujalla ei ole ollut merkkejä sairaudesta seulontaa edeltäneiden 12 kuukauden aikana;
• Lääkehoitoa vaativan kliinisesti merkittävän allergian historia tai olemassaolo, PI:n tai nimetyn henkilön arvioiden mukaan;
• Hänellä on glukoosi-6-fosfaattidehydrogenaasin puutos;
• hänellä on suonet, jotka eivät sovellu useisiin laskimopunktioihin/kanylointiin, kuten PI:n tai valtuutetun on arvioinut seulonnassa;

• Vain osa 1 (itrakonatsoli):

  • Anamneesissa tai esiintynyt jokin seuraavista, joita PI:n tai nimetty henkilö pitää kliinisesti merkittävänä:

    • Kammioiden toimintahäiriö tai Torsades de Pointesin riskitekijöiden historia tai olemassaolo (esim. sydämen vajaatoiminta, kardiomyopatia, sydäninfarkti, angina pectoris, selittämätön pyörtyminen, henkilökohtainen tai suvussa esiintynyt pitkä QT-oireyhtymä, Brugadan oireyhtymä tai äkillinen kuolema).
    • Korjaamaton hypokalemia (kaliumpitoisuus < 3,7) ja/tai hypomagnesemia (magnesiumtaso < 1,9).