Badanie oceniające wpływ wielokrotnych dawek itrakonazolu i ryfampicyny na farmakokinetykę pojedynczej dawki siarczanu mitapiwatu (AG-348) u zdrowych dorosłych uczestników

Kryteria przyjęcia:

• Zdrowy, dorosły, mężczyzna lub kobieta (niezdolna do zajścia w ciążę), w wieku 18-55 lat włącznie, w momencie wyrażenia pisemnej świadomej zgody;
• Stały niepalący, który nie używał produktów zawierających nikotynę przez co najmniej 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, na podstawie zgłoszeń uczestników i zgadza się powstrzymać się od używania przez cały czas trwania badania;
• Wskaźnik masy ciała (BMI) ≥ 18,0 i ≤ 32,0 kilogramów na metr kwadratowy (kg/m2) podczas badania przesiewowego;
• Zdrowy z medycznego punktu widzenia, bez istotnych klinicznie stanów lub nieprawidłowości, co zostało określone przez głównego badacza lub osobę wyznaczoną na podstawie oceny historii choroby i przesiewowych parametrów życiowych, wyników 12-odprowadzeniowego elektrokardiogramu (EKG), wyników badania fizykalnego i klinicznego testu laboratoryjnego wyniki;

• Uczestniczka musi być w wieku rozrodczym i przejść jedną z następujących procedur sterylizacji co najmniej 6 miesięcy przed pierwszym dawkowaniem:

  • sterylizacja histeroskopowa;
  • obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronna salpingektomia;
  • usunięcie macicy;
  • obustronne wycięcie jajników.
  • lub być po menopauzie z brakiem miesiączki przez co najmniej 1 rok przed pierwszą dawką i stężeniem hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy podczas badań przesiewowych zgodnych ze stanem pomenopauzalnym;
• Uczestnik płci męskiej (z lub bez wcześniejszej wazektomii) musi wyrazić zgodę na użycie prezerwatywy ze środkiem plemnikobójczym lub powstrzymać się od współżycia seksualnego od momentu wyrażenia pisemnej świadomej zgody do 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku;
• jeśli jest mężczyzną, musi wyrazić zgodę na nieoddawanie nasienia od pierwszej dawki do 90 dni po ostatniej dawce badanego leku;
• Rozumie procedury badawcze w formularzu świadomej zgody (ICF) oraz jest chętny i zdolny do przestrzegania procedur badawczych i wymagań protokołu, a także przedstawił podpisaną świadomą zgodę przed wykonaniem jakichkolwiek procedur badawczych, w tym procedur przesiewowych;

Kryteria wyłączenia:

• jest ubezwłasnowolniona umysłowo lub prawnie albo ma poważne problemy emocjonalne w czasie wizyty przesiewowej lub spodziewanej w trakcie przeprowadzania badania;
• Historia lub obecność jakiegokolwiek klinicznie istotnego stanu lub choroby medycznej lub psychicznej lub istotnej klinicznie nieprawidłowości laboratoryjnej, która zdaniem PI lub osoby wyznaczonej może zakłócić wyniki badania, zagrozić zdolności uczestnika do ukończenia procedur badania i/ lub stwarzają dodatkowe ryzyko dla uczestnika poprzez udział w badaniu. Obejmuje to zaburzenia napadowe, przemijające ataki niedokrwienne lub łatwe powstawanie siniaków;
• Historia lub obecność stanu chorobowego lub zabiegu chirurgicznego, który w opinii PI lub osoby wyznaczonej może potencjalnie zakłócać wchłanianie, dystrybucję, metabolizm lub wydalanie badanych leków;
• Historia lub obecność nadużywania alkoholu lub narkotyków w ciągu ostatnich 2 lat przed badaniem przesiewowym;
• Historia lub obecność nadwrażliwości, reakcji idiosynkratycznej lub poważnej reakcji niepożądanej na którykolwiek z badanych leków lub na substancje pomocnicze w ich preparacie;
• Uczestniczki w wieku rozrodczym;
• Uczestniczki z dodatnim wynikiem testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego lub odprawy lub karmiące piersią;
• Pozytywny wynik testu na obecność narkotyków lub alkoholu w moczu podczas badania przesiewowego lub odprawy;
• Pozytywne wyniki badań przesiewowych na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV), antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV);
• Ciśnienie krwi w pozycji leżącej jest mniejsze niż 90/40 mililitrów słupa rtęci (mmHg) lub większe niż 140/90 mmHg podczas badania przesiewowego. Jeśli odczyt skurczowego ciśnienia krwi uczestnika przekroczy 140 mmHg lub odczyt rozkurczowego ciśnienia krwi przekroczy 90 mmHg z powodu tego, co może być, w opinii PI lub osoby wyznaczonej, epizodem przejściowego niepokoju, odczyt może zostać powtórzony, a wynikająca z tego krew pomiar ciśnienia stosowany do określenia kwalifikowalności;
• Tętno w pozycji leżącej jest niższe niż 40 uderzeń na minutę (bpm) lub wyższe niż 99 bpm podczas badania przesiewowego. Jeśli tętno uczestnika przekroczy 99 uderzeń na minutę z powodu czegoś, co w opinii PI lub osoby wyznaczonej może być epizodem przemijającego niepokoju, odczyt może zostać powtórzony, a wynikowy pomiar tętna zostanie wykorzystany do określenia uprawnień;
• Odstęp QTcF wynosi >450 milisekund (ms) (mężczyźni) lub >470 ms (kobiety) lub wyniki EKG zostały uznane przez PI lub osobę wyznaczoną za nieprawidłowe o znaczeniu klinicznym podczas badania przesiewowego;
• Szacowany klirens kreatyniny < 90 ml/min w badaniu przesiewowym (wzór Cockcrofta-Gaulta);
• Niezdolny do powstrzymania się lub przewidywania użycia jakiegokolwiek leku, w tym leków na receptę i bez recepty, inhibitorów pompy protonowej, antagonistów H2, preparatów ziołowych i suplementów witaminowych, począwszy od 28 dni przed pierwszą dawką i przez cały okres badania. Ponadto wszelkie leki (z wyjątkiem badanych leków), o których wiadomo, że są klinicznie istotnymi inhibitorami lub induktorami enzymów CYP3A, CYP2C9, CYP2C8, CYP2C19 i CYP1A2 i/lub P-gp, w tym ziele dziurawca, począwszy od 28 dni przed do pierwszego podania i przez cały okres badania. Zostaną skonsultowane z odpowiednimi źródłami (np. Flockhart TableTM) w celu potwierdzenia braku interakcji PK/PD z badanymi lekami. Po pierwszym podaniu acetaminofenu (do 2 g na 24 godziny) można podać według uznania PI lub wyznaczonej osoby;
• Spożywał pokarmy lub napoje zawierające kofeinę lub ksantyny 24 godziny przed pierwszą dawką i nie chce powstrzymać się od spożywania tych pokarmów lub napojów przez cały okres badania;
• Spożywał alkohol 48 godzin przed pierwszą dawką i nie chce powstrzymać się od spożywania alkoholu przez cały okres badania;
• Spożywał pokarmy lub napoje zawierające grejpfruty lub pomarańcze sewilskie przez 14 dni przed pierwszą dawką i nie chce powstrzymać się od spożywania tych pokarmów lub napojów przez cały okres badania;
• Spożywał soki owocowe 72 godziny przed pierwszym podaniem i nie chce powstrzymać się od spożywania tych soków przez cały okres badania
• Spożywał warzywa z rodziny musztardowatych (np. jarmuż, brokuły, rukiew wodna, kapusta włoska, kalarepa, brukselka i musztarda) oraz mięso pieczone na węglu drzewnym przez 7 dni przed pierwszą dawką i nie chce powstrzymać się od spożycia tych pokarmów przez całe badanie;
• był na diecie niezgodnej z dietą obowiązującą w badaniu, w opinii PI lub osoby wyznaczonej, w ciągu 30 dni przed pierwszym dawkowaniem;
• Oddanie krwi lub znaczna utrata krwi (≥500 ml) w ciągu 3 miesięcy przed pierwszą dawką i musi być gotowa powstrzymać się od dobrowolnego oddawania krwi przez co najmniej 30 dni po ostatniej dawce badanego leku;
• Oddanie osocza w ciągu 7 dni przed badaniem przesiewowym;
• Ma testy czynności wątroby, w tym aminotransferazę alaninową (ALT), aminotransferazę asparaginianową (AST), fosfatazę alkaliczną (ALP) i bilirubinę całkowitą, które są wyższe niż górna granica normy podczas badania przesiewowego lub odprawy (potwierdzenie wyników może być wykonane raz) ;
• Płytki krwi, hemoglobina i hematokryt są poniżej dolnej granicy normy podczas badania przesiewowego lub odprawy (potwierdzenie wyników można wykonać raz).
• Historia lub obecność choroby wątroby;
• są obecnie zapisani lub uczestniczyli w innym badaniu klinicznym obejmującym trwającą terapię jakimkolwiek badanym lub wprowadzonym do obrotu produktem lub placebo w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki. Okno 3-miesięczne będzie pochodzić od daty ostatniego pobrania krwi lub dawkowania, w zależności od tego, która z tych dat jest późniejsza, w poprzednim badaniu do dnia 1. okresu leczenia 1. bieżącego badania;
• Miał ekspozycję na jakikolwiek badany lek w ciągu 5-krotności okresu półtrwania w fazie eliminacji, jeśli jest znany (w przypadku produktu dostępnego na rynku) lub w ciągu 3 miesięcy (jeśli okres półtrwania w fazie eliminacji jest nieznany) przed pierwszą dawką;
• Przeszedł jakąkolwiek poważną operację chirurgiczną w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym;
• Historia lub obecność pierwotnego nowotworu złośliwego, z wyjątkiem nowotworu złośliwego, który został wyleczony i w przypadku którego uczestnik nie wykazywał żadnych objawów choroby w ciągu 12 miesięcy poprzedzających badanie przesiewowe;
• Historia lub obecność klinicznie istotnej alergii wymagającej leczenia, według oceny PI lub osoby wyznaczonej;
• Ma niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej;
• Ma żyły, które nie nadają się do wielokrotnego nakłucia żyły/kaniulacji, jak ocenił PI lub osoba wyznaczona podczas badania przesiewowego;

• Tylko dla części 1 (itrakonazol):

  • Historia lub obecność któregokolwiek z poniższych, uznanych za istotne klinicznie przez PI lub osobę wyznaczoną:

    • Historia lub obecność dysfunkcji komór lub czynników ryzyka Torsades de Pointes (np. niewydolność serca, kardiomiopatia, zawał mięśnia sercowego, dławica piersiowa, niewyjaśnione omdlenia, osobista lub rodzinna historia zespołu długiego QT, zespołu Brugadów lub nagłej śmierci);
    • Nieskorygowana hipokaliemia (stężenie potasu < 3,7) i/lub hipomagnezemia (stężenie magnezu < 1,9).