La valutazione dell'emostasi nei pazienti ospedalizzati con COVID-19 (TARGET-COVID)

I ricercatori ipotizzano che la valutazione seriale di (a) trombogenicità intrinseca misurata mediante tromboelastografia (b) attivazione e aggregazione piastrinica e (c) biomarcatori selezionati fornirà il "progetto" dell'emostasi individuale per caratterizzare con precisione i pazienti COVID-19 che sono ad alto rischio per trombosi o sanguinamento. Quest'ultimo faciliterà gli sforzi futuri per personalizzare i regimi di terapia antitrombotica nei pazienti COVID-19.

La malattia da coronavirus 2019 (COVID-19), una malattia respiratoria virale causata dalla sindrome respiratoria acuta grave coronavirus 2 (SARS-CoV-2), ha dimostrato di predisporre i pazienti a malattie trombotiche (venose e arteriose) con tassi riportati nei pazienti ospedalizzati tra il 17 e il 40%. Si ipotizza che l'influenza dell'infezione da SARS-CoV-2 sulla coagulazione sia regolata dall'attivazione piastrinica, dalle citochine proinfiammatorie, dalla lesione delle cellule endoteliali e dalla stasi.

Gli elevati livelli di d-dimero e fibrinogeno ei segni clinici di danno d'organo indicano un significativo stato di ipercoagulabilità. Quest'ultimo induce un alto rischio di microtrombi e ischemia multiorgano. Pertanto, la diagnosi precoce e una comprensione completa dell'influenza del virus sulle vie della coagulazione e delle piastrine sono essenziali per affrontare questa epidemia. In questo momento è fondamentale compiere tutti gli sforzi possibili per ottimizzare la nostra tecnologia disponibile per la cura dei pazienti COVID-19 che sono a rischio di malattia trombotica attraverso la scelta, il dosaggio e il monitoraggio di laboratorio appropriati della terapia antitrombotica.

Il nostro gruppo di ricerca e altri hanno segnalato uno stato "trombo-infiammatorio" - uno stato patofisiologico distinto - di aumento della funzione piastrinica, ipercoagulabilità e infiammazione in diversi processi di malattie cardiovascolari (CVD). È stato dimostrato che i pazienti con infezioni respiratorie acute sono a rischio elevato di infarto miocardico acuto dopo l'influenza (rapporto di incidenza [IR] 6,1, 95% CI 3,9-9,5) e dopo malattie virali non influenzali incluse altre specie di coronavirus (IR 2.8, 95% CI 1.2-6.2). Tantri et al. proposto un legame meccanicistico tra infiammazione e trombogenicità intensificata in presenza di stato CVD instabile. Inoltre, i ricercatori hanno ipotizzato che questo stato trombo-infiammatorio diventi ancora più rilevante quando i pazienti con CVD e infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) vengono sottoposti a intervento coronarico percutaneo (PCI). Uno scenario simile può essere presente durante l'infezione da COVID-19, dove l'evidenza di una mionecrosi precoce può essere correlata a cambiamenti fondamentali nei percorsi che interessano la trombosi. Tuttavia, al momento, non ci sono informazioni su come il COVID-19 influenzi le vie di emostasi/trombosi e le successive occorrenze di eventi clinici avversi.

Le comorbilità cardiovascolari tra cui ipertensione, obesità, colesterolo alto e diabete mellito sono comuni nei pazienti con COVID-19 e tali pazienti sono a maggior rischio di morbilità e mortalità.12 Inoltre, i dati demografici emergenti nei pazienti COVID-19 mostrano che l'incidenza e la mortalità sono sproporzionatamente più elevate negli afroamericani e nei latini. In uno studio condotto presso l'ospedale del Sinai, Lev et al. hanno analizzato un'ampia coorte di pazienti di razza diversa (n=1.172) con rischio di CAD o CV e hanno dimostrato che il sesso e la razza sono significativamente associati alla forza del coagulo piastrinico-fibrinico, un marker di ipercoagulabilità. La cosa più interessante è che le donne AA avevano il più alto profilo di trombogenicità, conferendo potenzialmente un fenotipo ad alto rischio per il verificarsi di eventi trombotici. Inoltre, in uno studio intitolato "PlateletReactivity in Different Ethnicities" anch'esso condotto presso l'ospedale del Sinai, i ricercatori hanno dimostrato che le razze latine e AA avevano la più alta forza del coagulo di piastrine e fibrina rispetto ai caucasici e alle altre razze studiate. Questi ultimi risultati possono essere descritti per differenza nella frequenza di una variante a singolo nucleotide nel recettore-4 attivato dalla proteasi (PAR-4) tra AA e caucasici rispettivamente (63% vs 19%). PAR-4 è un recettore attivo della trombina sulle piastrine umane essenziale per l'attivazione piastrinica indotta dalla trombina e ha dimostrato di essere più attivo negli afroamericani rispetto ai caucasici. Questa prova può fornire una potenziale spiegazione meccanicistica per le disparità razziali osservate nei pazienti COVID-19 e richiede ulteriori indagini. Pertanto, i ricercatori raccoglieranno un campione genetico per analizzare la variante a singolo nucleotide di PAR-4 e altri marcatori genetici correlati alla trombosi.

La tromboelastografia (TEG) è un metodo per misurare l'emostasi globale ed è stato ampiamente utilizzato in chirurgia e anestesiologia, dipartimenti di emergenza, centri traumatologici, unità di terapia intensiva e laboratori di cateterismo cardiaco per la gestione delle trasfusioni, la previsione di eventi trombotici e sanguinanti e la scelta/aggiustamento delle terapie anticoagulanti e antipiastriniche. L'aggregometria a trasmissione luminosa (LTA) è un metodo gold standard ampiamente utilizzato per identificare l'elevata reattività piastrinica a vari agonisti, un marker di rischio trombotico. I test di coagulazione convenzionali più comuni includono il tempo di protrombina (PT, INR), il tempo di tromboplastina parziale (aPTT), il fibrinogeno , conta piastrinica e d-dimero. Tuttavia, questi ultimi test non riflettono le interazioni tra piastrine, endotelio e fattori fibrinolitici e devono essere utilizzati in combinazione per fornire un quadro completo dello stato dell'emostasi. A differenza di questi test, il TEG può valutare la funzione piastrinica, la forza del coagulo e la fibrinolisi. Inoltre, l'analizzatore di emostasi TEG6 è un sistema portatile basato su cartuccia all-in-one che richiede un campione di sangue minimo e un'elaborazione minima del campione, un potenziale vantaggio in termini di sicurezza durante l'elaborazione di campioni di sangue nei pazienti COVID-19. Infine, l'infezione da COVID-19 può essere associata a danno cardiaco acuto, come indicato dall'elevazione dei biomarcatori cardiaci a > 99° percentile del limite di riferimento superiore, ma anche da anomalie elettrocardiografiche ed ecocardiografiche. Il danno cardiaco è molto diffuso nei pazienti con COVID-19, ma potrebbe non essere un indicatore importante in quanto si verifica dopo che il danno è stato fatto. Inosina e ipoxantina sono marcatori specifici di ischemia cardiaca acuta (ACI) che sono misurabili entro 20 minuti rispetto alle 4 ore con il test CKMB e Troponina. Gli investigatori ritengono che questo marker possa indicare la presenza precoce di micro-trombi e danni agli organi. Gli investigatori hanno in programma di indagare su questi nuovi marcatori in questo studio. Gli investigatori ipotizzano che COVID-19 sia uno stato di protrombotica/ipercoagulabilità intensificato che può essere caratterizzato utilizzando test di funzionalità piastrinica e tromboelastografia. Sono necessarie ulteriori informazioni per studiare l'effetto di COVID-19 sulle vie della coagulazione e delle piastrine per sviluppare strategie di trattamento antitrombotico efficaci.

Lo studio è uno studio multicentrico e non interventistico che prevede test di laboratorio su campioni di sangue e raccolta di dati per un registro COVID utilizzando cartelle cliniche elettroniche. Le valutazioni di laboratorio specifiche dello studio saranno ottenute al basale (più vicino al momento del ricovero), al giorno 3 e al giorno 8 dal basale e alla dimissione dall'ospedale. I pazienti saranno seguiti per eventi clinici durante il ricovero e 1 e 6 mesi dopo la dimissione. Saranno arruolati pazienti (n=100) ricoverati presso il Sinai Hospital di Baltimora e il Northwest Hospital con almeno uno dei seguenti criteri.

1. Con una diagnosi confermata di infezione da COVID-19 utilizzando una RT-PCR positiva o un test anticorpale IgG positivo prima o durante il ricovero o,

2. Con un test RT-PCR COVID-19 negativo ma con sintomi di possibile infezione da COVID-19 e:

   1. un D-dimero elevato e/o
   2. risultati di imaging positivi che mostrano polmonite unilaterale o bilaterale o opacità a vetro smerigliato nei polmoni.