Anticoagulazione citrato contro eparina nell'emofiltrazione venosa continua (CASH-CVVH)

L'insufficienza renale acuta si verifica in circa il 20% dei pazienti critici ed è associata ad un aumento della morbilità e della mortalità, nonostante le moderne tecniche di sostituzione renale. Queste ultime includono tecniche di emofiltrazione venovenosa continua (CVVH), che richiedono l'anticoagulazione del sangue che entra nel circuito extracorporeo per prevenire la formazione prematura di coaguli e la disfunzione dell'emofiltro. L'eparina è comunemente usata a tale scopo, ma comporta un serio rischio di complicanze emorragiche e trombocitopenia indotta dall'eparina. In un sottogruppo di pazienti critici l'anticoagulazione sistemica è assolutamente controindicata. L'anticoagulante citrato CVVH comporta il potenziale vantaggio di minori complicanze emorragiche e una prolungata sopravvivenza del filtro, ma comporta il rischio di ipocalcemia, quando il citrato viene contrastato in modo inappropriato o insufficiente dall'infusione di calcio dopo il passaggio del sangue attraverso il filtro. Inoltre, quando entra in circolo troppo citrato, può svilupparsi un'alcalosi metabolica, poiché il citrato viene convertito in bicarbonato dal fegato.

Inoltre, le tecniche di filtrazione continua possono attenuare una risposta immunitaria esagerata potenzialmente dannosa, in particolare quando si utilizza la filtrazione ad alto volume (> 6 L/h). Inoltre, il tipo di anticoagulante può modulare le risposte immunitarie, come noto dagli studi di biocompatibilità nell'emodialisi intermittente.

Nella prima parte della proposta di ricerca riguardante i pazienti ad alto rischio di sanguinamento verrà effettuato un confronto in uno studio prospettico sequenziale di coorte tra assenza di anticoagulanti e citrato per quanto riguarda il tempo di sopravvivenza del filtro, il rischio di sanguinamento, l'efficacia del dializzatore, i mediatori immunitari circolanti (come l'elastasi neutrofila e la mieloperossidasi , interleuchine, fattori attivanti le piastrine, prodotti del complemento attivato, recettori delle citochine solubili e molecole di adesione), equilibrio metabolico e durata dell'insufficienza renale acuta. Inoltre, verrà valutato il tempo di sopravvivenza del filtro. Lo scopo della seconda parte dell'attuale proposta di ricerca è valutare in uno studio clinico controllato randomizzato in 350 pazienti critici (18-80 anni) con insufficienza renale acuta, (2 bracci di 175 pazienti), senza un aumentato rischio di sanguinamento ( trombociti > 40 x 10^9/L, APTT < 60 sec, PT-INR < 2) se il citrato CVVH è migliore del bicarbonato-eparina CVVH in termini degli stessi parametri della prima parte dello studio ma con l'aggiunta di mortalità come endpoint primario.

A tale scopo verrà utilizzato un semplice sistema di prediluizione e un protocollo di aggiustamento del citrato e verrà confrontato con il dosaggio standard di eparina. Questa soluzione sostitutiva deve essere realizzata su misura, contenente citrato trisodico, senza lattato o bicarbonato, senza calcio e con un basso contenuto di sodio.

Obiettivo principale: Indagine sulla mortalità durante l'emofiltrazione veno-venosa continua con anticoagulazione sistemica con eparina rispetto all'anticoagulazione regionale con citrato trisodico e anche l'indagine sulla sopravvivenza del filtro. La nostra ipotesi è che l'anticoagulazione regionale con citrato con soluzione sostitutiva contenente citrato trisodico sarà associata a minori complicanze emorragiche rispetto all'eparina, con anche una migliore sopravvivenza del filtro. Soprattutto vogliamo valutare l'ipotesi che il trattamento con citrato risulterà in una mortalità inferiore rispetto al trattamento con eparinizzazione sistemica.

L'anticoagulazione regionale con citrato trisodico può anche avere alcuni potenziali effetti sulla risposta immunitaria, come noto dagli studi di biocompatibilità nell'emodialisi intermittente. La bioincompatibilità porta alla degranulazione delle cellule polimorfonucleate come indicato dal rilascio di prodotti granulari intracellulari come mieloperossidasi, lattoferrina, lisozima ed elastasi. L'anticoagulazione del citrato può portare a una degranulazione delle cellule polimorfonucleate inferiore, poiché i cationi svolgono un ruolo fondamentale nel processo di attivazione cellulare e il citrato crea un ambiente quasi privo di calcio all'interno del dializzatore grazie alla sua virtù di chelare il calcio.

Endpoint primari:

Verrà valutata la mortalità al giorno 28 dopo l'inclusione. Verrà determinato il tempo di sopravvivenza del primo emofiltro utilizzato, inclusa la causa di interruzione del filtro e il numero di filtri utilizzati nelle prime 72 ore; verrà calcolato il tempo medio di pervietà del filtro.

Citrate CVVH viene interrotto e quindi anche lo studio, se il paziente soddisfa uno dei seguenti criteri:

1. Rapporto tra calcio totale e calcio ionizzato superiore a 2,5.
2. Alcalosi metabolica persistente con un B.E. di più di 10.
3. Segni clinici di ipocalcemia: sintomi tetanici o prolungamento dell'intervallo QT
4. Progressiva acidosi non lattica (pH < 7,20) durante CVVH combinata con un aumento del gap anionico (> 13) senza la presenza di acidi endo- o esogeni diversi dal citrato che suggeriscono accumulo di citrato

I pazienti con eparina che sviluppano un HIT continueranno CVVH con anticoagulante danaparoid. I pazienti in terapia con eparina che sviluppano un episodio emorragico continueranno la CVVH con l'anticoagulazione regionale con citrato.