Imatinib orale a basso dosaggio per il coinvolgimento polmonare della sclerodermia

Imatinib orale a basso dosaggio nel trattamento del coinvolgimento polmonare della sclerodermia: uno studio pilota di fase II.

Contesto e motivazione

La sclerosi sistemica (SSc; sclerodermia) è una rara malattia multisistemica del tessuto connettivo caratterizzata da lesioni microvascolari diffuse e dall'aumentato deposito di componenti della matrice nella pelle e negli organi interni, con vari gradi di gravità.

L' incidenza della sclerodermia sembra essere aumentata da 0,6 nuovi casi all'anno per milione nel 1947 a 19 nuovi casi all'anno nel 1991 .

La sopravvivenza mediana è stata calcolata in circa il 60% a 5 anni e il 50% a 10 anni. Lo studio collaborativo statunitense ha riportato una sopravvivenza a 12 anni del 30%.

Inoltre, i pazienti con sclerodermia hanno un rapporto di incidenza standardizzato (SIR) doppio rispetto alla popolazione generale.

L'onere per il Sistema Sanitario Nazionale è rilevante, con un costo di 2.900 euro per un ricovero di cinque giorni per paziente e un costo indiretto annuo di 2.066 euro per paziente.

Sfortunatamente, nonostante i progressi nella terapia della singola manifestazione clinica della sclerodermia, al momento non esistono interventi provati di modificazione della malattia per i pazienti. La terapia sintomatica consistente in vasodilatatori, steroidi, agenti antisecretivi è poco efficace e la terapia immunosoppressiva consistente principalmente in ciclofosfamide ad alte dosi è associata a gravi effetti collaterali.

Il nostro scopo è trattare la sclerodermia cutanea e la fibrosi polmonare utilizzando una strategia terapeutica basata su meccanismi patogenetici.

L'eziologia della malattia è sconosciuta, ma lo stress ossidativo anormale è stato implicato nella patogenesi della sclerodermia e collegato all'attivazione dei fibroblasti. Il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) sembra essere uno stimolatore della produzione di specie reattive dell'ossigeno (ROS) che sono trasduttori cellulari chiave della proliferazione dei fibroblasti e dell'espressione genica del collagene. Più in dettaglio, è stato osservato che la generazione di ROS è strettamente correlata a Ha-Ras e chinasi extracellulari regolate da fattori di crescita 1/2 (Ha-Ras, ERK1/2), con Ha-Ras-ERK1/ Circuito 2-ROS amplificato nei fibroblasti sclerodermici. Infatti, la sovraespressione di Ha-Ras o ERK 1/2 o alti livelli di ROS inducono la trascrizione genica del collagene e la senescenza nei fibroblasti normali 6. Poiché il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) può indurre la segnalazione ROS e Ras-ERK1/2 e poiché le IgG derivate da pazienti con sclerodermia (SSc IgG) reagiscono con i fibroblasti umani, Svegliati e collaboratori hanno cercato Ha-Ras-ERK1/2 e ROS molecole stimolatrici nel siero di pazienti con sclerodermia e ha fornito la prova che il siero di pazienti con sclerodermia contiene autoanticorpi IgG stimolatori diretti al recettore PDGF (PDGFR) 5. Questi autoanticorpi attivano il PDGFR, che induce ROS tramite la segnalazione Ha-Ras e ERK 1/2 ed è in ultima analisi responsabile dell'attivazione dei fibroblasti, una caratteristica distintiva della sclerodermia 5.

L'interessamento polmonare è presente in una parte considerevole dei pazienti ed è caratterizzato dalla tipica malattia polmonare interstiziale. La maggior parte dei pazienti presenta alveolite basale bilaterale che evolve in fibrosi diffusa e insufficienza respiratoria restrittiva. La fibrosi polmonare o ipertensione polmonare è la principale causa di morte nella sclerosi sistemica.

Imatinib mesilato (STI571 o Gleevec) è un inibitore specifico della proteina di fusione Bcr-Abl, l'agente eziologico della leucemia mieloide cronica. Altri bersagli del sito di legame ATP delle tirosina chinasi sono per PDGF, recettore PDGF, c-Kit e SCF.

Daniels e coll. ha studiato il ruolo della fibrosi indotta da TGF-beta mediata dall'attivazione della tirosina chinasi di Abelson (Abl) e, utilizzando un modello murino di fibrosi polmonare indotta da bleomicina, ha trovato una significativa inibizione della fibrosi polmonare da parte di imatinib .

Poiché imatinib mesilato esercita una doppia inibizione selettiva delle vie del fattore di crescita trasformante beta (TGFbeta) e del fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF), è stato intrapreso uno studio recente per testare il potenziale uso di imatinib mesilato come farmaco antifibrotico anche per il trattamento della fibrosi nella sclerosi sistemica (SSc). Gli autori hanno scoperto che imatinib a concentrazioni biologicamente rilevanti ha potenti effetti antifibrotici in vitro e in vivo, senza effetti collaterali tossici. Concludono che la sua farmacocinetica favorevole e l'esperienza clinica con il suo uso in altre malattie, imatinib mesilato è un candidato promettente per il trattamento di malattie fibrotiche come la SSc.

Inoltre il fattore di crescita derivato dalle piastrine (PDGF) è un potente mitogeno delle cellule muscolari lisce che può contribuire all'iperplasia della muscolatura liscia durante lo sviluppo dell'ipertensione polmonare cronica e l'inibizione selettiva del PDGF può fornire una nuova strategia terapeutica per il trattamento dell'IP cronica. L'ipertensione arteriosa polmonare, un disturbo limitato alla circolazione polmonare, è caratterizzata da ostruzione vascolare polmonare e vasocostrizione polmonare variabile che porta ad un aumento della resistenza vascolare polmonare e alla morte. L'ipertensione polmonare è una complicanza frequente della fibrosi polmonare nella sclerosi sistemica, ma può verificarsi anche senza coinvolgimento polmonare fibrotico manifesto, in particolare nella forma limitata di sclerodermia. L'antagonista del recettore PDGF STI571 (imatinib) ha invertito la malattia vascolare polmonare avanzata in 2 modelli animali di ipertensione polmonare indipendentemente dallo stimolo iniziale ed è stato utilizzato con successo in singoli pazienti resistenti alla terapia convenzionale.

Attualmente, è approvato per il trattamento della leucemia mieloide cronica 7 e dei tumori stromali gastrointestinali maligni in progressione; poiché la segnalazione alterata del PDGF svolge un ruolo importante nella fibrosi cutanea e polmonare, Imatinib può avere un potenziale terapeutico nel trattamento dei disturbi accompagnati da sovraespressione di questo fattore di crescita. Poiché le complicanze fibrotiche sono deturpanti e responsabili di grande sofferenza e mortalità, ci aspettiamo che questo farmaco possa conferire benefici sostanziali in pazienti con sclerodermia.

Obiettivi dello studio

L'obiettivo specifico di questo studio è verificare l'effetto e la tollerabilità di una nuova terapia sulla fibrosi polmonare e cutanea in pazienti affetti da sclerosi sistemica. Questa terapia si basa su dati recenti riguardanti la patogenesi della sclerodermia e ha lo scopo di interferire con l'attività della tirosina chinasi del recettore PDGF che svolge un ruolo centrale nell'espressione genica del collagene di tipo I. L'azione proposta ha i seguenti altri obiettivi: 1. rafforzamento di una rete nazionale composta da centri formati all'uso di farmaci sperimentali per questa malattia, con particolare attenzione allo sviluppo di criteri uniformi per la valutazione degli esiti, rafforzamento dei canali di comunicazione, creazione di sinergie strategiche per il futuro, attraverso lo scambio di idee, progetti e dati; 2. formazione di giovani ricercatori; 3. condivisione di tecniche sperimentali avanzate e campioni biologici 'rari' per migliorare le conoscenze sulla patogenesi della sclerodermia, evitando anche costose sovrapposizioni.

Tipo di studio

Per valutare l'effetto del trattamento con Imatinib, lo studio seguirà un "disegno ottimale a due fasi di Simon". Si tratta di un tipico disegno di Fase II, il cui scopo è quello di limitare il numero di soggetti che subiranno una terapia inefficace. Questo disegno consiste in due successive fasi di iscrizione.

Dieci pazienti (variabile: n1) vengono inseriti nello studio nella prima fase della sperimentazione. Il loro esito sarà valutato dopo sei mesi di terapia sperimentale. Se ci sarà meno del 10% di risposte positive (variabile: P0), l'accantonamento terminerà e il farmaco verrà rifiutato in quanto di scarso interesse. In caso contrario, l'accantonamento continuerà fino a un totale di 30 pazienti (variabile: n). Tutti i pazienti saranno sottoposti allo stesso trattamento sperimentale e valutazione dei risultati. Alla fine dello studio il farmaco verrà rifiutato se il tasso di risposta osservato sarà inferiore al 30% (variabile: P1) dei pazienti valutabili.

Le variabili n1, n, P0, P1 sono state calcolate per fornire un disegno con una probabilità pari o inferiore a 0,05 di accettare un farmaco peggiore di P0 dopo la prima fase e una probabilità pari o inferiore a 0,2 di rifiutare un farmaco migliore di P1 alla fine dello studio.

Verrà inoltre eseguito un confronto con i controlli storici (SSc con malattia polmonare sottoposti a trattamento immunosoppressivo).

Sono necessari settantacinque controlli storici per avere una probabilità pari o superiore all'80% di rivelare una differenza reale > 20% (a favore del farmaco sperimentale), ipotizzando un buon tasso di risposta pari o inferiore a 0,1 nella popolazione di controllo (unilaterale, alfa=0, 05)3.