Doustny imatynib w niskiej dawce w leczeniu twardziny płuc

Niskie dawki doustnego imatynibu w leczeniu twardziny płucnej: badanie pilotażowe fazy II.

Tło i uzasadnienie

Twardzina układowa (SSc; scleroderma) jest rzadką, wieloukładową chorobą tkanki łącznej, charakteryzującą się rozległymi zmianami mikronaczyniowymi oraz zwiększonym odkładaniem składników macierzy w skórze i narządach wewnętrznych, o różnym stopniu nasilenia.

Wydaje się, że częstość występowania twardziny skóry wzrosła z 0,6 nowych przypadków rocznie na milion w 1947 r. do 19 nowych przypadków rocznie w 1991 r.

Obliczono, że mediana przeżycia wynosi około 60% po 5 latach i 50% po 10 latach. Wspólne badanie w USA wykazało 12-letnie przeżycie na poziomie 30%.

Ponadto chorzy na twardzinę skóry mają podwójnie standaryzowany współczynnik zachorowalności (SIR) na rozwój nowotworu w porównaniu z populacją ogólną.

Istotne jest obciążenie dla krajowego systemu opieki zdrowotnej, z kosztem 2.900 euro za pięciodniową hospitalizację na pacjenta i rocznym kosztem pośrednim w wysokości 2.066 euro na pacjenta.

Niestety, pomimo postępów w terapii pojedynczej manifestacji klinicznej twardziny, obecnie nie istnieją żadne sprawdzone interwencje modyfikujące przebieg choroby u pacjentów. Terapia objawowa polegająca na stosowaniu leków rozszerzających naczynia krwionośne, sterydów, leków przeciwwydzielniczych jest mało skuteczna, a terapia immunosupresyjna polegająca głównie na stosowaniu dużych dawek cyklofosfamidu wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi.

Naszym celem jest leczenie twardziny skóry i zwłóknienia płuc za pomocą strategii terapeutycznej opartej na mechanizmach patogenetycznych.

Etiologia choroby jest nieznana, ale nieprawidłowy stres oksydacyjny jest zaangażowany w patogenezę twardziny skóry i związany z aktywacją fibroblastów. Płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) wydaje się być stymulatorem produkcji reaktywnych form tlenu (ROS), które są kluczowymi komórkowymi przekaźnikami proliferacji fibroblastów i ekspresji genów kolagenu. Bardziej szczegółowo zaobserwowano, że generowanie ROS jest ściśle związane z Ha-Ras i kinazami regulowanymi sygnałem zewnątrzkomórkowym aktywowanym czynnikiem wzrostu 1/2 (Ha-Ras, ERK1/2), z Ha-Ras-ERK1/ Obwód 2-ROS amplifikowany w fibroblastach twardziny. W rzeczywistości nadekspresja Ha-Ras lub ERK 1/2 lub wysokie poziomy ROS indukują transkrypcję genu kolagenu i starzenie w normalnych fibroblastach 6. Ponieważ płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) może indukować sygnalizację ROS i Ras-ERK1/2, a IgG pochodzące od pacjentów z twardziną skóry (SSc IgG) reagują z ludzkimi fibroblastami, Svegliati i współpracownicy poszukiwali Ha-Ras-ERK1/2 i ROS cząsteczek stymulujących w surowicy pacjentów z twardziną i dostarczył dowodów, że surowica pacjentów z twardziną zawiera stymulujące autoprzeciwciała IgG skierowane przeciwko receptorowi PDGF (PDGFR) 5. Te autoprzeciwciała wyzwalają PDGFR, który indukuje ROS poprzez sygnalizację Ha-Ras i ERK 1/2 i jest ostatecznie odpowiedzialny za aktywację fibroblastów, charakterystyczną cechę twardziny skóry typu 5.

Zajęcie płuc występuje u znacznej części pacjentów i charakteryzuje się typową śródmiąższową chorobą płuc. U większości pacjentów występuje obustronne zapalenie pęcherzyków płucnych przechodzące w rozsiane zwłóknienie i restrykcyjną niewydolność oddechową. Zwłóknienie płuc lub nadciśnienie płucne jest główną przyczyną śmierci w twardzinie układowej.

Mesylan imatynibu (STI571 lub Gleevec) jest swoistym inhibitorem białka fuzyjnego Bcr-Abl, czynnika sprawczego przewlekłej białaczki szpikowej. Inne miejsca docelowe kinaz tyrozynowych wiążące ATP dotyczą PDGF, receptora PDGF, c-Kit i SCF.

Daniels i kol. zbadali rolę zwłóknienia wywołanego przez TGF-beta, w którym pośredniczy aktywacja kinazy tyrozynowej Abelsona (Abl), i stosując mysi model zwłóknienia płuc wywołanego bleomycyną, stwierdzili znaczące hamowanie zwłóknienia płuc przez imatynib.

Ponieważ mesylan imatinibu wywiera selektywne, podwójne hamowanie szlaków transformującego czynnika wzrostu beta (TGFbeta) i płytkopochodnego czynnika wzrostu (PDGF), niedawno przeprowadzono badanie mające na celu przetestowanie potencjalnego zastosowania mesylanu imatynibu jako leku przeciwzwłóknieniowego, również w leczeniu zmian skórnych. zwłóknienie w twardzinie układowej (SSc). Autorzy stwierdzili, że imatynib w biologicznie istotnych stężeniach ma silne działanie przeciwzwłóknieniowe in vitro i in vivo, bez toksycznych skutków ubocznych. Doszli do wniosku, że dzięki korzystnej farmakokinetyce i doświadczeniu klinicznemu w stosowaniu w innych chorobach mesylan imatynibu jest obiecującym kandydatem do leczenia chorób zwłóknieniowych, takich jak SSc.

Ponadto płytkopochodny czynnik wzrostu (PDGF) jest silnym mitogenem komórek mięśni gładkich, który może przyczyniać się do hiperplazji mięśni gładkich podczas rozwoju przewlekłego nadciśnienia płucnego, a selektywne hamowanie PDGF może zapewnić nową strategię terapeutyczną w leczeniu przewlekłego PH. Tętnicze nadciśnienie płucne, zaburzenie ograniczone do krążenia płucnego, charakteryzuje się niedrożnością naczyń płucnych i zmiennym zwężeniem naczyń płucnych, co prowadzi do zwiększonego oporu naczyniowego płuc i zgonu. Nadciśnienie płucne jest częstym powikłaniem zwłóknienia płuc w twardzinie układowej, ale może również wystąpić bez jawnego zwłóknienia płuc, zwłaszcza w ograniczonej postaci twardziny skóry. Antagonista receptora PDGF STI571 (imatynib) odwracał zaawansowaną chorobę naczyń płucnych w 2 modelach zwierzęcych nadciśnienia płucnego niezależnie od bodźca inicjującego i był z powodzeniem stosowany u pojedynczych pacjentów opornych na konwencjonalną terapię.

Obecnie jest dopuszczony do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej 7 i postępujących nowotworów podścieliskowych przewodu pokarmowego; Ponieważ zmieniona sygnalizacja PDGF odgrywa ważną rolę we włóknieniu skóry i płuc, Imatinib może mieć potencjał terapeutyczny w leczeniu zaburzeń, którym towarzyszy nadekspresja tego czynnika wzrostu. Ponieważ powikłania włókniste są zniekształcające i odpowiedzialne za wielkie cierpienie i śmiertelność, spodziewamy się, że ten lek może przynieść znaczne korzyści pacjentom ze twardziną.

Cele badania

Celem szczegółowym tego badania jest weryfikacja efektu i tolerancji nowej terapii na zwłóknienie płuc i skóry u pacjentów dotkniętych twardziną układową. Terapia ta opiera się na najnowszych danych dotyczących patogenezy twardziny skóry i ma na celu zakłócanie aktywności kinazy tyrozynowej receptora PDGF, która odgrywa główną rolę w ekspresji genu kolagenu typu I. Proponowane działanie ma inne cele: 1. wzmocnienie ogólnopolskiej sieci ośrodków przeszkolonych w zakresie stosowania leków eksperymentalnych w tej chorobie, ze szczególnym uwzględnieniem wypracowania jednolitych kryteriów oceny wyników, wzmocnienia kanałów komunikacji, stworzenia strategicznych synergii na przyszłość dzięki pomysłom, projektom i wymianie danych; 2. szkolenie młodych śledczych; 3. dzielenie się zaawansowanymi technikami eksperymentalnymi i „rzadkimi” próbkami biologicznymi w celu poszerzenia wiedzy na temat patogenezy twardziny skóry, unikając również kosztownego nakładania się działań.

Rodzaj studiów

Aby ocenić wpływ leczenia imatynibem, badanie zostanie przeprowadzone zgodnie z „optymalnym dwuetapowym projektem Simona”. Jest to typowy projekt fazy II, którego celem jest ograniczenie liczby osób, które zostaną poddane nieskutecznej terapii. Ten projekt składa się z dwóch kolejnych faz rejestracji.

Dziesięciu pacjentów (zmienna: n1) zostaje włączonych do badania w pierwszym etapie badania. Ich wynik zostanie oceniony po sześciu miesiącach eksperymentalnej terapii. Jeśli będzie mniej niż 10% dobrych odpowiedzi (zmienna: P0), wówczas naliczanie zakończy się i lek zostanie odrzucony jako mało interesujący. W przeciwnym razie naliczanie będzie kontynuowane do łącznie 30 pacjentów (zmienna: n). Wszyscy pacjenci zostaną poddani takiemu samemu eksperymentalnemu leczeniu i ocenie wyników. Pod koniec badania lek zostanie odrzucony, jeśli zaobserwowany wskaźnik odpowiedzi będzie mniejszy niż 30% (zmienna: P1) pacjentów podlegających ocenie.

Zmienne n1, n, P0, P1 zostały obliczone w celu uzyskania układu z prawdopodobieństwem 0,05 lub mniejszym przyjęcia leku gorszego niż P0 po pierwszym etapie i prawdopodobieństwem 0,2 lub mniejszym odrzucenia leku lepszego niż P1 na końcu badania.

Przeprowadzone zostanie również porównanie z historycznymi kontrolami (SSc z chorobą płuc, którzy przeszli leczenie immunosupresyjne).

Potrzebne jest siedemdziesiąt pięć historycznych kontroli z prawdopodobieństwem 80% lub wyższym, aby ujawnić prawdziwą różnicę > 20% (preferuje lek eksperymentalny), przy założeniu dobrego wskaźnika odpowiedzi 0,1 lub mniej w populacji kontrolnej (jednostronna, alfa=0, 05)3.