Imiquimod 3,75% crema in combinazione con la crioterapia nel trattamento delle cheratosi attiniche ipertrofiche

Le cheratosi attiniche (AK) sono lesioni cutanee comuni associate all'esposizione cronica alle radiazioni ultraviolette. La radiazione ultravioletta produce immunosoppressione locale e sistemica, mutazioni nel gene oncosoppressore p53 e dimmer covalenti pirimidinici dell'acido desossiribonucleico, ciascuno dei quali si ritiene contribuisca alla displasia osservata nell'AK. Mentre la maggior parte delle autorità considera l'AK una lesione pre-maligne, alcuni la considerano un carcinoma a cellule squamose incipiente (SCC). Secondo quanto riferito, il rischio di progressione a SCC per una singola AK è basso ma altamente variabile; tuttavia, poiché i pazienti hanno spesso CA multiple, il rischio complessivo di progressione nel corso della vita può essere significativo; quindi il trattamento degli AK è giustificato. Inoltre, la pelle attorno a lesioni AK clinicamente evidenti è stata soggetta alla stessa esposizione cronica ai raggi ultravioletti, con conseguenti danni genetici e mutazioni, con conseguente "cancerizzazione sul campo". Gli AK subclinici possono progredire in AK clinici o persino in SCC invasivi de novo.

Tra le attuali terapie per il trattamento dell'AK ci sono la chirurgia escissionale, la criochirurgia, l'elettrodessicazione e il raschiamento, la chemioterapia topica e le terapie leggere. Con i dispositivi somministrati dal fornitore, la temperatura utilizzata, i tempi di contatto e altre variazioni nella somministrazione, influenzano l'efficacia del trattamento. L'efficacia può essere migliorata aumentando il tempo di congelamento, ma questo è spesso associato a maggiore disagio, necrosi cutanea più grave e aumento del rischio di ipopigmentazione post-trattamento. Inoltre, come con altre terapie mirate alle lesioni, la criochirurgia non tratta le lesioni subcliniche della cute circostante. È stato riportato che i tassi di clearance delle lesioni trattate a 3 mesi post-trattamento dopo la crioterapia con doppio congelamento e scongelamento si aggirano intorno al 76-88%; tuttavia, non sono state incluse nuove lesioni nel campo di trattamento. È stato riportato che il tasso complessivo di guarigione delle lesioni, comprese le nuove lesioni subcliniche, a circa 5 mesi dopo la criochirurgia è del 35-51%. Ci sono informazioni limitate sui tassi di rimozione di AK a lungo termine dopo la criochirurgia e quei rapporti differiscono nei loro metodi di calcolo. In uno studio che ha confrontato la ciroterapia, l'imiquimod e il 5-fluorouracile, a 12 mesi dopo la crioterapia il 28% (7/25) ha avuto una guarigione completa delle lesioni al basale che erano state sottoposte a crioterapia, ma solo il 4% (1/25) ha avuto una guarigione completa del trattamento campo.

Imiquimod è un modificatore topico della risposta immunitaria che attiva il sistema immunitario innato tramite il recettore Toll-like 7, oltre a potenziare il sistema immunitario acquisito. Una formulazione topica al 5% è stata approvata per il trattamento delle AK negli Stati Uniti come regime 2x/settimana per 16 settimane e in Europa come regime 3x/settimana per 4 settimane per 1 o 2 cicli di terapia. Il trattamento topico con imiquimod può anche ridurre le lesioni subcliniche nell'area di trattamento, determinando un minor numero di "nuove" lesioni dell'AK nello stesso periodo di tempo rispetto al trattamento focale. In un confronto tra criochirurgia e imiquimod per il trattamento delle AK, Krawtchenko et al. hanno riportato tassi iniziali di guarigione completa rispettivamente del 68 e dell'85% secondo la valutazione clinica. Tuttavia, il tasso di eliminazione sostenuta dal campo di trattamento è stato rispettivamente del 4% contro il 73%. Tan et al. hanno riferito che mentre l'applicazione di imiquimod o veicolo dopo la criochirurgia ha portato a tassi di eliminazione di AK target comparabili a 12 settimane del 79% rispetto al 76%, rispettivamente, il gruppo imiquimod aveva meno AK totali e meno AK subclinici.

La formulazione di imiquimod al 5% presenta limitazioni per il trattamento delle AK. È approvato per il trattamento di una piccola area di pelle (25 cm2), utilizza un programma di dosaggio 2 volte a settimana (2x/settimana) poco intuitivo e ha un periodo di trattamento prolungato (16 settimane). Il dosaggio più frequente di 3 volte a settimana con imiquimod crema al 5% non è stato ben tollerato nei soggetti con AK. La crema di imiquimod a una concentrazione del 3,75% è stata trovata negli studi di Fase 3 superiore alla crema placebo per quanto riguarda l'eliminazione delle AK utilizzando un regime fino a 2 bustine (250 mg di crema per bustina, 500 mg in totale) applicate giornalmente a l'intero viso (circa 200 cm2) per due cicli di trattamento di 2 settimane separati da un periodo di non trattamento di 2 settimane.