Studio sull'uso combinato di letrozolo, mifepristone e misoprostolo nell'interruzione della gravidanza

Dopo che il mifepristone è stato approvato dalla Food and Drug Administration degli Stati Uniti nel 2000, la combinazione di mifepristone 200 mg e l'uso vaginale di misoprostolo 800 mcg è diventata quasi uno standard di cura nell'aborto medico precoce fino a 63 giorni di gestazione. Il misoprostolo, un analogo sintetico della prostaglandina E1 presente in natura, ha un effetto uterotonico e può stimolare la contrazione miometriale e causare maturazione e dilatazione cervicale. Il progesterone mantiene l'utero in uno stato di quiescenza inducendo l'iperpolarizzazione della membrana delle cellule del miometriale ed è necessario un maggiore cambiamento nel potenziale elettrico prima che possano verificarsi le contrazioni. Il mifepristone è l'anti-progestinico che si lega ai recettori del progesterone e impedisce al progesterone endogeno di esercitare i suoi effetti. Può anche aumentare la sensibilità dell'utero alle prostaglandine. È stato riscontrato che il tasso di aborto completo ottenuto con questo regime sequenziale è fino al 93-95%, che è superiore al tasso ottenuto con il mifepristone o il misoprostolo da soli.

Oltre al progesterone, gli estrogeni sono un altro ormone importante per il mantenimento della gravidanza. Albrecht et al hanno mostrato che il 50% dei babbuini ha abortito quando la sintesi materna di estrogeni è stata soppressa usando inibitori dell'aromatasi, mentre tutti hanno mantenuto la gravidanza quando è stato somministrato in concomitanza estradiolo. Il letrozolo è un inibitore dell'aromatasi di terza generazione che porta a una ridotta produzione di estrogeni e ha azioni specifiche a dosi cliniche senza alcun effetto sui livelli basali di cortisolo e aldosterone. Shi et al hanno scoperto che le combinazioni di antiprogestinico con inibitore dell'aromatasi agiscono in sinergia per indurre il tasso di aborto del 100% nei ratti, con scarso effetto dell'antiprogestinico o dell'inibitore dell'aromatasi se somministrati da soli. Lee et al. hanno condotto il primo studio pilota sull'effetto del letrozolo sugli aborti medici fino a 9 settimane di gestazione nell'uomo. Quando 7,5 mg di letrozolo sono stati combinati con 200 mg di mifepristone, l'effetto dell'aborto non è stato così grande come quello osservato nello studio sugli animali, con un tasso di aborto clinico completo di solo il 71%. D'altra parte, quando 7,5 mg di letrozolo sono stati somministrati giornalmente per 2 giorni seguiti da 800 mcg di misoprostolo vaginale, questo regime è stato associato a un tasso di aborto clinico completo dell'80% e dell'87,5% con gestazione inferiore a 63 giorni e gestazione inferiore a 49 giorni rispettivamente. I profili ormonali hanno rivelato che il letrozolo ha portato a una significativa riduzione del livello di estradiolo, ma il livello di progesterone non è stato alterato. Il tasso di aborto completo raggiunto è risultato essere più alto quando il dosaggio e la durata del letrozolo sono stati aumentati a 10 mg per 3 giorni. Non sono state riscontrate gravi complicazioni in questi 200 soggetti, il che implica che questi regimi sono probabilmente sicuri da usare negli esseri umani.

Il letrozolo svolge un ruolo nell'interruzione medica attraverso il suo effetto principale sulla sintesi estrodiale, che è un fattore importante nel mantenimento della gravidanza precoce. Si ipotizza che combinando sia letrozolo che mifepristone, insieme al misoprostolo, verrà esercitato un effetto sinergico in quanto il livello di estrogeni e progesterone impoverito sarà insufficiente per sostenere la gravidanza e l'effetto uterotonico del misoprostolo accelererà il processo di aborto, migliorando quindi il tasso di aborto completo. Lo scopo di questo studio pilota era determinare il tasso di aborto completo del misoprostolo vaginale quando somministrato con mifepristone e letrozolo per l'interruzione del primo trimestre di gravidanza fino a 9 settimane di gestazione.