Tutkimus letrotsolin, mifepristonin ja misoprostolin yhdistelmäkäytöstä raskauden keskeyttämisessä

Sen jälkeen kun Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto hyväksyi mifepristonin vuonna 2000, 200 mg:n mifepristonin ja 800 mikrogramman misoprostolin emättimen yhdistelmästä tuli lähes tavanomaista hoitoa varhaisessa lääketieteellisessä abortissa aina 63 päivään asti. Misoprostolilla, luonnollisesti esiintyvän prostaglandiini E1:n synteettisellä analogilla, on uterotoninen vaikutus ja se voi stimuloida myometriumin supistumista ja aiheuttaa kohdunkaulan kypsymistä ja laajentumista. Progesteroni pitää kohdun lepotilassa indusoimalla myometriaalisten solujen kalvon hyperpolarisaatiota ja suurempi muutos sähköpotentiaalissa on tarpeen ennen kuin supistukset voivat tapahtua. Mifepristoni on anti-progestiini, joka sitoutuu progesteronireseptoreihin ja estää endogeenisen progesteronin vaikutukset. Se voi myös lisätä kohdun herkkyyttä prostaglandiineille. Tällä peräkkäisellä hoito-ohjelmalla saavutetun täydellisen abortin on todettu olevan jopa 93-95 %, mikä on korkeampi kuin pelkällä mifepristonilla tai misoprostolilla saavutettu osuus.

Progesteronin lisäksi estrogeeni on toinen tärkeä hormoni raskauden ylläpitämiselle. Albrecht ym. osoittivat, että 50 % paviaaneista keskeytti keskenmenon, kun äidin estrogeenisynteesi estettiin aromataasi-inhibiittoreiden avulla, kun taas kaikki säilyivät raskaana, kun samanaikaisesti annettiin estradiolia. Letrotsoli on kolmannen sukupolven aromataasi-inhibiittori, joka vähentää estrogeenin tuotantoa ja jolla on spesifisiä vaikutuksia kliinisillä annoksilla, joilla ei ole vaikutusta kortisolin ja aldosteronin perustasoihin. Shi ym. havaitsivat, että anti-progestiini- ja aromataasi-inhibiittoriyhdistelmät toimivat synergistisesti indusoiden 100 %:n aborttitiheyden rotilla, ja antiprogestiinin tai aromataasi-inhibiittorin vaikutus on vähäinen, kun niitä annetaan yksinään. Lee et al suorittivat ensimmäisen pilottitutkimuksen letrotsolin vaikutuksesta lääketieteellisiin abortteihin, jotka kestivät jopa 9 raskausviikkoa ihmisillä. Kun 7,5 mg letrotsolia yhdistettiin 200 mg:n mifepristonia kanssa, aborttivaikutus ei ollut yhtä suuri kuin eläinkokeissa havaittu, ja kliinisen täydellisen abortin osuus oli vain 71 %. Toisaalta, kun 7,5 mg letrotsolia annettiin päivittäin 2 päivän ajan ja sen jälkeen 800 mikrogrammaa emättimen misoprostolia, tämä hoito-ohjelma liittyi kliiniseen täydelliseen aborttiin, joka oli 80 % ja 87,5 %, kun raskaus oli alle 63 päivää ja raskaus alle 49 päivää vastaavasti. Hormonaaliset profiilit paljastivat, että letrotsoli alensi merkittävästi estradiolitasoa, mutta progesteronitaso ei muuttunut. Täydellisen abortin todettiin olevan korkeampi, kun letrotsolin annosta ja kestoa nostettiin 10 mg:aan 3 päivän ajaksi. Näillä 200 koehenkilöllä ei esiintynyt vakavia komplikaatioita, mikä viittaa siihen, että nämä hoito-ohjelmat ovat todennäköisesti turvallisia ihmisille.

Letrotsolilla on rooli lääketieteellisessä keskeytyksessä sen pääasiallisen vaikutuksen kautta estrodiosynteesiin, mikä on tärkeä tekijä varhaisen raskauden ylläpitämisessä. Oletetaan, että letrotsolin ja mifepristonin yhdistäminen yhdessä misoprostolin kanssa saa aikaan synergististä vaikutusta, koska estrogeenin ja progesteronin vähentynyt taso ei riitä tukemaan raskautta ja misoprostolin uterotoninen vaikutus nopeuttaa aborttiprosessia, mikä parantaa täydellinen aborttiprosentti. Tämän pilottitutkimuksen tavoitteena oli määrittää emättimen misoprostolin täydellinen aborttisuhde, kun sitä annettiin yhdessä mifepristonin ja letrotsolin kanssa ensimmäisen raskauskolmanneksen keskeyttämiseen 9 raskausviikkoon asti.