Sperimentazione clinica di ARQ 761 nei tumori solidi avanzati

Si tratta di uno studio in aperto di incremento della dose di (-)-trans-3-(5,6-diidro-4H-pirrolo [3,2,1-ij] chinolin-1-il)-4(1Hindol-3- il) pirrolidina-2,5-dione (ARQ) 761. Il regime di somministrazione del farmaco è stato progettato in due parti.

La parte I è uno studio di aumento della dose a braccio singolo, non randomizzato. La Parte II è uno studio multi-braccio, randomizzato di aumento della dose. È progettato per stabilire la tollerabilità clinica e la MTD di ARQ 761 e una dose raccomandata di fase 2 (RP2D). Questo è il primo studio sull'uomo con ARQ 761.

Parte I ARQ 761 verrà somministrato per via endovenosa a una dose iniziale di 195 mg/m2 EV una volta alla settimana. Un ciclo per qualsiasi paziente già arruolato consisterà nella somministrazione settimanale di ARQ 761 con cicli ripetuti ogni 4 settimane (28 giorni).

Parte II Il regime di dosaggio alternativo di ARQ 761 sarà valutato a una dose iniziale di 390 mg/m2. ARQ 761 verrà somministrato per via endovenosa alla durata assegnata (2 ore o 3 ore) settimanalmente, bisettimanale o per due settimane consecutive seguite da una settimana di riposo. Il paziente verrà randomizzato al braccio A, B o C dopo l'arruolamento.

A seconda delle tossicità osservate, verranno arruolate fino a sette coorti di trattamento con aumento della dose raddoppiato (primo aumento) e successivi incrementi del 40%. Se il dosaggio è tollerato a tutti i livelli e i dati di farmacocinetica suggeriscono che è giustificato un aumento continuo, saranno presi in considerazione livelli di dose aggiuntivi. I pazienti arruolati e valutati per tossicità limitanti la dose (DLT) saranno idonei per l'aumento della dose intra-paziente.

Le valutazioni farmacocinetiche verranno eseguite il primo e il quarto giorno di infusione dopo il diverso regime per mantenere la continuità tra tutti i gruppi di trattamento. La sicurezza e la tollerabilità di ARQ 761 saranno valutate per la durata del trattamento in studio. La valutazione della potenziale attività antitumorale di ARQ 761 verrà eseguita a intervalli regolari mentre i pazienti rimangono in studio. L'escalation della dose di ARQ 761 procederà fino al raggiungimento della dose massima tollerata o della dose raccomandata di fase 2.

Sarà consentita l'escalation intra-paziente da livelli di dose più bassi a livelli di dose somministrati con successo. Affinché i pazienti a livelli di dose inferiori siano idonei per l'aumento della dose, devono tollerare la terapia senza sperimentare alcuna DLT. Inoltre, prima dell'escalation, una coorte completa di tre pazienti deve aver completato due cicli di terapia al livello di dose più elevato senza manifestare alcuna DLT. I pazienti che ricevono dosi di ARQ 761 possono essere riassegnati un massimo di due volte alle successive coorti consecutive.

I soggetti saranno arruolati secondo uno schema di escalation della dose 3+3. Il trattamento sarà scaglionato in modo tale che il primo paziente trattato a ciascun livello di dose riceverà la sua infusione iniziale almeno 1 settimana prima dei pazienti successivi nella stessa coorte. Almeno 3 pazienti all'interno di una coorte di dose devono completare il primo ciclo di terapia prima di arruolare soggetti al livello di dose successivo.