L'uso di corticosteroidi per via inalatoria nel trattamento dell'asma è bambini al pronto soccorso

L'asma è la malattia cronica più comune dell'infanzia e la causa più comune di ricovero dei bambini in ospedale. I bambini in Arabia Saudita hanno una prevalenza relativamente alta di asma rispetto a molti altri paesi per ragioni che non sono chiare. La prevalenza è aumentata negli ultimi 20 anni2 seguendo, e talvolta superando, lo stesso modello osservato nei paesi occidentali un decennio fa. Come affermato in precedenza, circa il 5,7% di tutte le visite di asma al pronto soccorso sono dovute a esacerbazione dell'asma e circa l'8% di questi bambini viene ricoverato in ospedale.

I corticosteroidi (CS) possono mostrare due diversi effetti sui pazienti con asma acuto:

1. La classica azione antinfiammatoria o genomica implica l'attivazione o la repressione di più geni coinvolti nel processo infiammatorio. Pertanto, i CS producono i loro effetti sulle cellule attivando i recettori dei glucocorticoidi che alterano la trascrizione attraverso il legame diretto con il DNA. Inoltre, il recettore dei glucocorticoidi attivato dal ligando (GR) può legare fattori di trascrizione pro-infiammatori come NFkB (Nuclear Factor kappa B) o attivare la proteina-1 portando alla loro inattivazione. Di conseguenza, CS aumenta la sintesi di proteine ​​antinfiammatorie o inibisce la sintesi di molte proteine ​​infiammatorie attraverso l'attivazione o la soppressione dei geni che le codificano. Inoltre, CS ha dimostrato di bloccare la produzione di diverse citochine pro-infiammatorie aumentando il loro tasso di degradazione dell'mRNA (acido ribonucleico messaggero). Questi effetti si verificano con un intervallo di tempo di circa 4-24 ore. Finora tutti gli usi raccomandati di CS nella terapia dell'asma sono correlati a questa modalità di azione, compreso l'uso di CS sistemico in pazienti con riacutizzazione dell'asma nel pronto soccorso.
2. L'azione non genomica, che ha un inizio rapido (minuti), è reversibile (breve durata di 60-90 minuti) ed è dose-dipendente. Un effetto protettivo è stato dimostrato 2 ore dopo una singola dose di 100 mcg di inalatore di fluticasone propionato mediante provocazione bronchiale con adenosina monofosfato ciclico (cAMP). È stato riportato che dosi più elevate causano effetti più significativi. Gli asmatici presentano un aumento significativo del flusso sanguigno della mucosa delle vie aeree rispetto ai soggetti sani. Calcolato come nel volume delle vie aeree di conduzione dalla trachea ai bronchioli terminali, i valori medi del flusso sanguigno nelle vie aeree erano del 24-77% più alti negli asmatici rispetto ai controlli sani. L'inalazione di fluticasone (880 mcg) o budesonide (400 mcg) riduce significativamente il flusso sanguigno in entrambi i gruppi, ma più negli asmatici. L'evidenza suggerisce che la CS riduce il flusso sanguigno delle vie aeree modulando il controllo simpatico del tono vascolare. Le CS inibiscono l'assorbimento extra-neuronale della noradrenalina mediato dal trasportatore delle monoamine da parte delle cellule muscolari lisce arteriose bronchiali, potenziando quindi la neurotrasmissione noradrenergica nella vascolarizzazione delle vie aeree. Questa azione è probabilmente mediata dal legame del CS al GR legato alla membrana nelle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni delle vie aeree umane. Questo effetto è di attualità locale ed è una caratteristica della CS inalata (ICS) piuttosto che della CS sistemica (SCS). Inoltre, è probabile che questa diminuzione del flusso sanguigno nelle vie aeree aumenti l'azione dei broncodilatatori inalatori diminuendo la loro clearance dalle vie aeree. Pertanto, la somministrazione simultanea di ICS e broncodilatatori potrebbe avere un significato clinico. Di conseguenza, gli ICS dovrebbero essere somministrati contemporaneamente ai broncodilatatori in dosi elevate e ripetute o sequenziali per ottenere e mantenere l'effetto nel tempo. Poiché gli ICS hanno indotto picchi di vasocostrizione tra 30 e 60 minuti dopo la somministrazione del farmaco, il loro uso a intervalli non superiori a 30 minuti sembra adeguato.

Una recente meta-analisi che confronta ICS con SCS; o Combinazione di ICS e SCS con placebo e combinazione di SCS nel Pronto Soccorso (ER), includeva 17 diversi studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo con dati per 1.133 soggetti (470 adulti e 663 bambini) disponibili per l'analisi. Ha concluso che l'ICS presenta effetti benefici precoci (entro 1-2 ore) in termini di variabili cliniche e spirometriche quando utilizzato in 3 o più dosi somministrate a intervalli di tempo ≤ 30 min su 90-120 min. Gli ICS hanno portato a una significativa riduzione del tasso di ricovero da 2 a 4 ore con solo 10 soggetti necessari per essere trattati per evitare un ricovero. L'effetto non genomico è stato suggerito come possibile candidato coprendo il legame tra i percorsi molecolari e gli effetti clinici della CS. Tuttavia, questo problema rimane controverso e le attuali linee guida sull'asma pubblicate dal National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) negli Stati Uniti non includono l'uso di glucocorticoidi per via inalatoria nel trattamento dell'asma nel pronto soccorso, mentre la Global Initiative for Le linee guida per l'asma (GINA) hanno suggerito che può essere efficace. Questo argomento deve chiaramente essere approfondito.

L'aggiunta di anticolinergici per via inalatoria (Ipratropio bromuro (IB)) ai β2-agonisti nel trattamento dell'asma in pronto soccorso si è dimostrata efficace, specialmente nell'asma grave, ed è ora considerata una terapia standard. Tuttavia, esistono dati molto limitati nel confronto tra l'aggiunta di ICS alla combinazione di anticolinergici e β2-agonisti negli adulti. In uno studio l'uso della terapia tripla era superiore alla combinazione di β2-agonisti con IB o ICS. Per quanto ne sappiamo, questo problema non è stato precedentemente studiato nei bambini. Inoltre, i protocolli utilizzati per gli adulti potrebbero non essere pratici per l'uso nei bambini.

L'NO esalato è un marker di infiammazione delle vie aeree. Il suo livello è aumentato in diverse condizioni di infiammazione cronica delle vie aeree. Si correla bene con l'eosinofilia dell'espettorato e l'iperreattività bronchiale in soggetti non trattati con steroidi. È utile come coadiuvante nella diagnosi dell'asma, nel monitoraggio del controllo dell'asma, nell'aderenza agli ICS e nella previsione delle riacutizzazioni dell'asma. La sua utilità nella valutazione della gravità delle riacutizzazioni asmatiche e della risposta al trattamento in pronto soccorso non è stata ancora determinata. Pochi studi hanno dimostrato che la misurazione dell'ossido nitrico espirato frazionato (FeNO) al pronto soccorso non era correlata alla gravità dell'asma o non prevedeva gli esiti del trattamento. Inoltre, non era correlato con altre misurazioni come il punteggio dei sintomi o il PEFR (velocità di flusso espiratorio di picco). Tuttavia, quegli studi non erano nello stesso contesto che stiamo proponendo qui. In altre parole, usavano solo farmaci standard. Tuttavia, questo problema deve essere ulteriormente studiato, in particolare con l'evidenza che il legame del ligando del GR citoplasmatico porta a una rapida attivazione della NO sintasi nelle cellule endoteliali e quindi può alterare il livello di FeNO. Questo studio è una buona opportunità per esaminare il valore della misurazione del FeNO nell'emergenza, soprattutto perché la sua misurazione è facile, affidabile e riproducibile. La disponibilità di nuovi dispositivi portatili, validi e affidabili per misurare FeNO (NIOX Mino) lo rende ancora più attraente.

A nostra conoscenza, il progetto che qui proponiamo non è stato studiato prima.

Il nostro obiettivo è confrontare l'efficacia dell'aggiunta di dosi sequenziali ripetitive di budesonide rispetto al placebo (soluzione salina normale (NS)) alla combinazione di β2-agonisti e ipratropio bromuro (IB) (trattamento standard) nella gestione dell'asma acuto nei bambini nel pronto soccorso. Ipotizziamo che l'aggiunta di Budesonide ai β2-agonisti e all'IB nella gestione dell'asma acuto da moderato a grave nel pronto soccorso sia superiore all'aggiunta del placebo.