O uso de corticosteróides inalatórios no tratamento da asma em crianças no pronto-socorro

A asma é a doença crônica mais comum da infância e a causa mais comum de internação de crianças no hospital. Crianças na Arábia Saudita têm uma prevalência relativamente alta de asma em comparação com muitos outros países por razões que não são claras. A prevalência aumentou durante os últimos 20 anos2 seguindo, e às vezes excedendo, o mesmo padrão observado nos países ocidentais uma década atrás. Como afirmado anteriormente, cerca de 5,7% de todas as consultas de asma no pronto-socorro são causadas por exacerbação da asma e cerca de 8% dessas crianças são internadas no hospital.

Os corticosteróides (CS) podem apresentar dois efeitos diferentes em pacientes com asma aguda:

1. A ação antiinflamatória clássica ou genômica implica na ativação ou repressão de múltiplos genes envolvidos no processo inflamatório. Assim, os CS produzem seus efeitos nas células ativando receptores de glicocorticóides que alteram a transcrição por meio da ligação direta ao DNA. Além disso, o receptor de glicocorticóide (GR) ativado por ligante pode se ligar a fatores de transcrição pró-inflamatórios como NFkB (fator nuclear kappa B) ou proteína ativadora-1, levando à sua inativação. Consequentemente, os CS aumentam a síntese de proteínas anti-inflamatórias, ou inibem a síntese de muitas proteínas inflamatórias por meio da ativação ou supressão dos genes que as codificam. Além disso, foi demonstrado que o CS bloqueia a produção de várias citocinas pró-inflamatórias, aumentando sua taxa de degradação de mRNA (ácido ribonucléico mensageiro). Esses efeitos ocorrem com um intervalo de tempo de cerca de 4 a 24 horas. Até agora, todos os usos recomendados de CS na terapia da asma estão relacionados a esse modo de ação, incluindo o uso de CS sistêmico em pacientes com exacerbação da asma na sala de emergência.
2. A ação não genômica, que tem início rápido (minutos), é reversível (curta duração de 60-90 minutos) e dose-dependente. Um efeito protetor foi demonstrado 2 horas após uma dose única de 100 mcg de inalador de propionato de fluticasona usando provocação brônquica com monofosfato de adenosina cíclico (AMPc). Doses mais altas foram relatadas como causadoras de efeitos mais significativos. Os asmáticos apresentam um aumento significativo no fluxo sanguíneo da mucosa das vias aéreas em comparação com indivíduos saudáveis. Calculado como o volume das vias aéreas condutoras da traqueia aos bronquíolos terminais, os valores médios do fluxo sanguíneo das vias aéreas foram 24-77% maiores em asmáticos do que em controles saudáveis. A inalação de fluticasona (880 mcg) ou budesonida (400 mcg) diminui significativamente o fluxo sanguíneo em ambos os grupos, mas mais em asmáticos. Evidências sugerem que o CS diminui o fluxo sanguíneo das vias aéreas modulando o controle simpático do tônus ​​vascular. Os CS inibem a captação extraneuronal de norepinefrina mediada pelo transportador de monoamina pelas células musculares lisas arteriais brônquicas, potencializando, portanto, a neurotransmissão noradrenérgica na vasculatura das vias aéreas. Esta ação é possivelmente mediada pela ligação do CS ao GR ligado à membrana nas células musculares lisas dos vasos sanguíneos das vias aéreas humanas. Este efeito é tópico local e é uma característica do CS inalado (ICS) em vez do CS sistêmico (SCS). Além disso, é provável que essa diminuição no fluxo sanguíneo das vias aéreas aumente a ação dos broncodilatadores inalatórios, diminuindo sua depuração das vias aéreas. Assim, a administração simultânea de CI e broncodilatadores pode ter importância clínica. Dessa forma, o CI deveria ser administrado simultaneamente com broncodilatadores em doses altas e repetidas ou sequenciais como forma de obter e manter o efeito ao longo do tempo. Como a vasoconstrição induzida por CI atinge o pico entre 30 e 60 minutos após a administração da droga, seu uso em intervalos não superiores a 30 minutos parece adequado.

Uma meta-análise recente comparando ICS com SCS; ou combinação de ICS e SCS com placebo e combinação de SCS na sala de emergência (ER), incluiu 17 diferentes ensaios randomizados duplo-cegos controlados por placebo com dados de 1.133 indivíduos (470 adultos e 663 crianças) disponíveis para análise. Concluiu-se que o CI apresenta efeitos benéficos precoces (em 1 a 2 h) em termos de variáveis ​​clínicas e espirométricas quando utilizado em 3 ou mais doses administradas em intervalos de tempo ≤ 30 min durante 90 a 120 min. O ICS levou a uma redução significativa na taxa de admissão em 2 a 4 horas, com apenas 10 indivíduos precisando ser tratados para evitar uma admissão. O efeito não genômico foi sugerido como um possível candidato ao cobrir a ligação entre as vias moleculares e os efeitos clínicos do CS. No entanto, esta questão permanece controversa e as atuais diretrizes de asma publicadas pelo National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI) nos EUA não incluem o uso de glicocorticoides inalatórios no tratamento da asma no pronto-socorro, enquanto a Global Initiative for As diretrizes de asma (GINA) sugerem que pode ser eficaz. Este assunto claramente precisa ser mais estudado.

A adição de anticolinérgicos inalatórios (brometo de ipratrópio (IB)) aos β2-agonistas no tratamento da asma na emergência mostrou-se eficaz, principalmente na asma grave, sendo hoje considerada terapia padrão. No entanto, existem dados muito limitados comparando a adição de CI à combinação de anticolinérgicos e β2-agonistas em adultos. Em um estudo, o uso de terapia tripla foi superior à combinação de β2-agonista com IB ou ICS. Até onde sabemos, essa questão não foi previamente investigada em crianças. Além disso, os protocolos utilizados para adultos podem não ser práticos para uso em crianças.

O NO exalado é um marcador de inflamação das vias aéreas. Seu nível é aumentado em várias condições de inflamação crônica das vias aéreas. Ela se correlaciona bem com eosinofilia no escarro e hiper-reatividade brônquica em indivíduos não tratados com esteroides. É útil como adjuvante no diagnóstico da asma, monitoramento do controle da asma, adesão ao CI e na previsão de exacerbações da asma. Sua utilidade na avaliação da gravidade das exacerbações da asma e na resposta ao tratamento na sala de emergência ainda não foi determinada. Poucos estudos mostraram que a dosagem da Fração de Óxido Nítrico Exalado (FeNO) na sala de emergência não se correlacionou com a gravidade da asma ou previu os resultados do tratamento. Também não se correlacionou com outras medidas, como pontuação de sintomas ou PEFR (taxa de pico de fluxo expiratório). No entanto, esses estudos não estavam no mesmo cenário que estamos propondo aqui. Em outras palavras, eles estavam usando apenas medicamentos padrão. No entanto, essa questão precisa ser melhor estudada, especialmente com a evidência de que a ligação do ligante ao GR citoplasmático leva à rápida ativação da NO sintase nas células endoteliais e, assim, pode alterar o nível de FeNO. Este estudo é uma boa oportunidade para examinar o valor da medição da FeNO na emergência, especialmente porque sua medição é fácil, confiável e reprodutível. A disponibilidade de novos dispositivos portáteis, válidos e confiáveis ​​para medir FeNO (NIOX Mino) torna-o ainda mais atraente.

Até onde sabemos, o projeto que estamos propondo aqui não foi estudado antes.

Nosso objetivo é comparar a eficácia da adição de doses sequenciais repetitivas de budesonida versus placebo (solução salina normal (NS)) à combinação de β2-agonista e brometo de ipratrópio (IB) (tratamento padrão) no manejo da asma aguda em crianças no pronto-socorro. Nossa hipótese é que a adição de budesonida ao β2-agonista e IB no manejo da asma aguda moderada a grave no pronto-socorro é superior à adição de placebo.