Uno studio per determinare la sicurezza e la tollerabilità di enzalutamide (MDV3100) in combinazione con abiraterone acetato in pazienti con cancro alla prostata metastatico osseo resistente alla castrazione

Criteri di inclusione:

• Adenocarcinoma della prostata confermato istologicamente o citologicamente senza differenziazione neuroendocrina o caratteristiche a piccole cellule
• Presenza di malattia metastatica all'osso
• Terapia di deprivazione androgenica in corso con un analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) o orchiectomia (cioè castrazione chirurgica o medica)
• Il soggetto che riceve una terapia con bifosfonati o denosumab deve aver assunto dosi stabili per almeno 4 settimane prima del Giorno 1

• Malattia progressiva definita come uno o più dei seguenti tre criteri (Nota: i soggetti che hanno ricevuto un antiandrogeno devono dimostrare una progressione della malattia dopo l'interruzione dell'antiandrogeno):

  • Progressione del PSA definita da un minimo di due livelli di PSA in aumento con un intervallo di ≥ 1 settimana tra ciascuna determinazione. Il valore del PSA alla visita di screening deve essere ≥ 2 ng/mL
  • Progressione della malattia dei tessuti molli come definita dai criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST 1.1)
  • Progressione della malattia ossea definita dai criteri PCWG2 (due o più nuove lesioni alla scansione ossea rispetto alla scansione precedente)
• Il soggetto precedentemente trattato con chemioterapia non deve avere più di due precedenti regimi chemioterapici per il trattamento del cancro alla prostata metastatico
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2
• Accettare di utilizzare un metodo contraccettivo a doppia barriera che prevede l'uso di un preservativo in combinazione con uno dei seguenti: spugna contraccettiva, diaframma o anello cervicale con gel o schiuma spermicida, se si hanno rapporti sessuali con una donna in età fertile per tutta la durata dello studio e per una settimana dopo la sospensione di abiraterone e per almeno tre mesi dopo la sospensione di enzalutamide
• Il soggetto accetta di non partecipare ad un altro studio interventistico durante il trattamento

Criteri di esclusione:

• Metastasi note o sospette nel cervello
• Conta assoluta dei neutrofili < 1.000/μL, conta piastrinica < 75.000/μL ed emoglobina < 9 g/dL (NOTA: il soggetto potrebbe non aver ricevuto alcun fattore di crescita o trasfusioni di sangue entro sette giorni dai valori di laboratorio ematologici ottenuti alla visita di screening)
• Bilirubina totale (TBL), alanina aminotransferasi (ALT) o aspartato aminotransferasi (AST) > 2,5 volte il limite superiore della norma
• Creatinina (Cr) > 2 mg/dl
• Trattamento con antagonisti dei recettori degli androgeni (bicalutamide, flutamide, nilutamide), inibitori della 5-α reduttasi (finasteride, dutasteride), estrogeni, chemioterapia o terapia biologica entro 4 settimane dalla visita del primo giorno
• Radioterapia entro 3 settimane (se frazione singola di radioterapia entro 2 settimane) dalla visita del Giorno 1, o terapia con radionuclidi entro 8 settimane dal Giorno 1
• Procedure palliative pianificate per alleviare il dolore osseo come la radioterapia o la chirurgia
• Lesioni ossee strutturalmente instabili suggeriscono una frattura imminente
• Storia di convulsioni o qualsiasi condizione che possa predisporre alle convulsioni, inclusi, ma non limitati a, lesioni cerebrali sottostanti, ictus, tumori cerebrali primari, metastasi cerebrali o alcolismo. Inoltre, storia di perdita di coscienza o attacco ischemico transitorio entro 12 mesi dall'arruolamento (visita del giorno 1)

• Malattie cardiovascolari clinicamente significative tra cui:

  • Infarto miocardico entro 6 mesi dalla visita di screening;
  • Angina non controllata entro 3 mesi dalla visita di screening;
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 secondo la New York Heart Association (NYHA), o soggetti con storia di insufficienza cardiaca congestizia di classe 3 o 4 NYHA in passato, o storia di trattamento con antracicline o antracenedione (mitoxantrone), a meno che non sia stato effettuato un ecocardiogramma di screening o una la scansione di acquisizione con gate (MUGA) eseguita entro tre mesi dalla visita di screening determina una frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥ 45%
  • Anamnesi di aritmie ventricolari clinicamente significative (ad esempio, tachicardia ventricolare, fibrillazione ventricolare, torsione di punta)
  • Intervallo QT corretto prolungato mediante la formula di correzione di Fridericia (QTcF) sull'elettrocardiogramma (ECG) > 470 msec.
  • Storia di blocco cardiaco Mobitz II di secondo o terzo grado senza pacemaker permanente in atto
  • Ipotensione (pressione arteriosa sistolica < 86 mmHg o bradicardia con frequenza cardiaca < 50 battiti al minuto sull'ECG), a meno che non sia indotta farmacologicamente e quindi reversibile (ad es. betabloccanti).
  • Ipertensione non controllata, indicata da una pressione arteriosa sistolica a riposo >170 mmHg o da una pressione arteriosa diastolica >105 mmHg
• Precedente utilizzo di ketoconazolo, abiraterone acetato o enzalutamide o partecipazione a un precedente studio clinico su ketoconazolo, abiraterone acetato o enzalutamide

• Storia di disturbi emorragici significativi non correlati al cancro, tra cui:

  • Disturbi emorragici congeniti diagnosticati (ad esempio, la malattia di von Willebrand)
  • Disturbo emorragico acquisito diagnosticato entro un anno (ad esempio, anticorpi anti-fattore VIII acquisiti) dalla visita di screening
  • Anamnesi di sanguinamento gastrointestinale entro 6 mesi dalla visita di screening
• Epatite virale attiva o sintomatica o malattia epatica cronica
• Anamnesi nota di disfunzione ipofisaria o surrenale