PGC-1 e disfunzione mitocondriale nel diabete
Panoramica dello studio
Stato
Intervento / Trattamento
Descrizione dettagliata
La ricerca precedente dei ricercatori si è concentrata sulla definizione dei cambiamenti nell'espressione dei geni mitocondriali codificati nel nucleo che predicono i cambiamenti nella sensibilità all'insulina nel muscolo scheletrico, con l'obiettivo di definire i meccanismi molecolari alla base della connessione tra disfunzione mitocondriale e insulino-resistenza nel muscolo scheletrico.
Lo scopo di questo studio è determinare se l'eccesso di offerta lipidica sperimentale diminuisce la funzione respiratoria mitocondriale. Useremo studi di respirazione mitocondriale in vitro e analisi di spettrometria di massa e proteomica per testare l'ipotesi che l'eccesso di offerta lipidica sperimentale:
- Diminuisce la respirazione mitocondriale in risposta ai combustibili lipidici.
- Riduce l'abbondanza di proteine mitocondriali.
- Altera la fosforilazione delle proteine nella catena di trasporto degli elettroni.
Saranno studiati tre gruppi di soggetti: soggetti di controllo magri e sani (n=12), soggetti obesi non diabetici (n=12) e pazienti con diabete mellito di tipo 2 (n=12) per un totale di 36 soggetti. Venti soggetti hanno completato lo studio presso l'Arizona State University; i restanti 16 soggetti saranno maturati presso la Mayo Clinic in Arizona.
I soggetti verranno alla Mayo Clinic 2 volte. Durante lo studio Day 1 i soggetti verranno sottoposti a screening con una storia medica e un esame fisico e un test di tolleranza al glucosio orale da 75 g, misurare la percentuale di grasso corporeo e un elettrocardiogramma (ECG). Il giorno 2 dello studio, i soggetti si riferiranno alla clinica dopo un digiuno notturno. I soggetti di sesso femminile eseguiranno un test di gravidanza sulle urine. Verrà eseguita una biopsia muscolare per prelevare un piccolo campione da una coscia. Verrà eseguita un'infusione di lipidi per 5 ore (60 ml/ora), con campioni di sangue prelevati a 8 intervalli durante l'infusione. Alla fine del periodo di 5 ore, verrà prelevata una seconda biopsia muscolare dall'altra coscia. L'infusione di grasso si interromperà, ai soggetti verrà offerto il pranzo e il permesso di lasciare la clinica.
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Non applicabile
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Arizona
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Scottsdale, Arizona, Stati Uniti, 85259
- Mayo Clinic in Arizona
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
Accetta volontari sani
Sessi ammissibili allo studio
Descrizione
Criterio di inclusione:
- I soggetti devono essere in grado di comunicare in modo significativo con lo sperimentatore e devono essere legalmente competenti a fornire il consenso informato scritto.
- I soggetti possono essere di entrambi i sessi in base all'età, come descritto in ciascun protocollo. I soggetti di sesso femminile devono essere non in allattamento e saranno idonei solo se hanno un test di gravidanza negativo per tutto il periodo di studio.
- I soggetti devono avere un'età compresa come descritto in ciascun protocollo specifico.
I soggetti devono avere i seguenti valori di laboratorio:
- Ematocrito ≥ 35 vol%
- Creatinina sierica ≤ 1,6 mg/dl
- Aspartato aminotransferasi (AST) (SGOT) < 2 volte il limite superiore della norma
- Alanina aminotransferasi (ALT) (SGPT) < 2 volte il limite superiore della norma
- Fosfatasi alcalina < 2 volte il limite superiore della norma
- Trigliceridi < 150 mg/dl.
- Tempo di protrombina (PT) 11,7 - 14,3 secondi (durante l'infusione di Intralipid/eparina, il PT sarà determinato per assicurare che sia < 1,5-2,0 volte il valore normale.)
- Tempo di tromboplastina parziale (PTT) 23,0-37,0 secondi.
Criteri di esclusione:
- I soggetti non devono ricevere nessuno dei seguenti farmaci: diuretici tiazidici o furosemidici, beta-bloccanti o altri farmaci cronici con effetti avversi noti sui livelli di tolleranza al glucosio a meno che il paziente non abbia assunto una dose stabile di tali agenti negli ultimi tre mesi prima ingresso nello studio. I soggetti possono assumere una dose stabile di estrogeni o altra terapia ormonale sostitutiva, se il soggetto ha assunto questi agenti nei tre mesi precedenti. Sono esclusi i soggetti che assumono glucocorticoidi sistemici.
- Soggetti con una storia di malattia cardiaca clinicamente significativa (classificazione del cuore di New York superiore al grado II; più di variazioni non specifiche dell'onda ST-T sull'ECG), malattia vascolare periferica (storia di claudicatio) o malattia polmonare (dispnea da sforzo di un volo o meno; suoni respiratori anomali all'auscultazione) non saranno studiati.
- Embolia sistemica o polmonare recente, retinopatia proliferativa ad alto rischio non trattata, emorragia retinica recente, ipertensione non controllata, PA sistolica>180, PA diastolica>105, neuropatia autonomica, frequenza cardiaca a riposo>100, anomalie elettrolitiche.
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Scienza basilare
- Assegnazione: Non randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione parallela
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Soggetti obesi non diabetici
Tutti i soggetti su questo braccio saranno sottoposti a infusione lipidica e biopsie muscolari.
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I soggetti verranno sottoposti a una biopsia muscolare al basale, un'infusione di lipidi per 5 ore (60 ml/ora) e una biopsia muscolare dopo l'infusione di lipidi.
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Sperimentale: Soggetti diabetici di tipo 2
Tutti i soggetti su questo braccio saranno sottoposti a infusione lipidica e biopsie muscolari.
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I soggetti verranno sottoposti a una biopsia muscolare al basale, un'infusione di lipidi per 5 ore (60 ml/ora) e una biopsia muscolare dopo l'infusione di lipidi.
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Sperimentale: Soggetti di controllo sani
Tutti i soggetti su questo braccio saranno sottoposti a infusione lipidica e biopsie muscolari.
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I soggetti verranno sottoposti a una biopsia muscolare al basale, un'infusione di lipidi per 5 ore (60 ml/ora) e una biopsia muscolare dopo l'infusione di lipidi.
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Respirazione mitocondriale
Lasso di tempo: Giorno 2 dello studio, biopsia muscolare circa 6 ore dopo l'inizio dell'infusione lipidica
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La respirazione mitocondriale sarà misurata mediante micropolarografia.
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Giorno 2 dello studio, biopsia muscolare circa 6 ore dopo l'inizio dell'infusione lipidica
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Misura Descrizione |
Lasso di tempo |
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Concentrazione proteica dei mitocondri
Lasso di tempo: Giorno 2 dello studio, biopsia muscolare circa 6 ore dopo l'inizio dell'infusione lipidica
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La concentrazione proteica sarà determinata con il metodo di Lowry.
75 microgrammi di proteine del lisato muscolare saranno separati su un gel di poliacrilammide al 10% di sodio dodecil solfato e quindi visualizzati con la colorazione di Coomassie.
La corsia del gel sarà tagliata a cubetti, digerita con tripsina e pulita, quindi l'abbondanza proteica sarà determinata mediante conteggio spettrale.
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Giorno 2 dello studio, biopsia muscolare circa 6 ore dopo l'inizio dell'infusione lipidica
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Fosforilazione delle proteine
Lasso di tempo: Giorno 2 dello studio, biopsia muscolare circa 6 ore dopo l'inizio dell'infusione lipidica
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I fosfopeptidi saranno misurati mediante spettrometria di massa.
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Giorno 2 dello studio, biopsia muscolare circa 6 ore dopo l'inizio dell'infusione lipidica
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Investigatori
- Investigatore principale: Lawrence Mandarino, Ph.D, Mayo Clinic
Pubblicazioni e link utili
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Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
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Primo Inserito (Stima)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Stima)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
Altri numeri di identificazione dello studio
- 11-006065 Aim 5
- R01DK066483 (Sovvenzione/contratto NIH degli Stati Uniti)
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