Amitriptilina per prevenire il mal di testa dopo una lesione cerebrale traumatica

Ipotesi e obiettivi della ricerca: lo scopo ultimo di questa ricerca è determinare se il trattamento precoce con amitriptilina può prevenire lo sviluppo di cefalea cronica dopo trauma cranico. Questa proposta è per un lavoro preliminare che fornirà alcune indicazioni sull'effetto dell'amitriptilina e fornirà le informazioni necessarie per progettare uno studio definitivo sull'efficacia dell'amitriptilina per la prevenzione della cefalea cronica post-traumatica.

L'obiettivo specifico 1 è condurre uno studio in aperto a due bracci per esaminare l'effetto del trattamento preventivo con amitriptilina sulla frequenza e sulla gravità della cefalea dopo trauma cranico lieve rispetto a quello osservato nel nostro studio osservazionale sulla storia naturale della cefalea dopo trauma cranico lieve .

Lo scopo specifico 2 è raccogliere i dati necessari per la progettazione di uno studio di fase III, compresa una stima della dimensione dell'effetto, la variabilità del numero di giorni di cefalea in quelli con trauma cranico lieve e la determinazione di una data di inizio desiderabile per il trattamento preventivo (ad es. 1 o mese 1 dopo l'infortunio).

L'obiettivo specifico 3 è quello di esaminare la fattibilità dell'uso del diario del mal di testa in individui con trauma cranico lieve.

L'obiettivo specifico 4 è stabilire la sicurezza e la tollerabilità dell'amitriptilina per la prevenzione del mal di testa dopo trauma cranico lieve.

Ipotesi: il trattamento preventivo delle cefalee precoci con amitriptilina dopo trauma cranico lieve comporta una diminuzione della prevalenza di cefalea ricorrente (percentuale di partecipanti con almeno 1 cefalea/settimana) e cefalea grave (percentuale di partecipanti con cefalea con un dolore medio di 5 o superiore) a tre mesi rispetto alla frequenza e alla gravità del mal di testa nei soggetti seguiti nello studio di storia naturale che hanno ricevuto le cure abituali.

Raccolta dati e misure: la raccolta dei dati avverrà al momento dell'arruolamento, ad ogni visita clinica e al giorno 180. Un esaminatore accecato dall'assegnazione di gruppo somministrerà tutte le misure alla visita clinica 1 poiché la cognizione verrà confrontata tra i gruppi in quel momento; altri punti di valutazione saranno aperti.

Misura dell'esito primario: frequenza e gravità del mal di testa a 90 giorni dall'inizio dello studio.

Misure secondarie: le misure secondarie sono il Brief Pain Inventory, Analog Pain Scale, Pain Sites, Headache Impact Test-6 (HIT-6), Insomnia Severity Index (ISI), Patient Health Questionnaire-9 (PHQ-9), General Anxiety Disorder - Scala a 7 elementi (GAD-7), Test-consumo per l'identificazione dei disturbi legati all'uso di alcol (AUDIT-C), Questionario sui sintomi post-concussione di Rivermead (RPQ), EuroQol, Health Survey Short Form-12® (SF-12) e Soddisfazione con scala della vita. Verranno poste domande sull'uso di caffeina e sull'uso di droghe che modelleranno le domande di AUDIT. Ulteriori misure saranno ottenute al basale per caratterizzare il tipo e la gravità della lesione, l'uso di farmaci e i disturbi associati.

Diario del mal di testa: al soggetto verrà chiesto di compilare un diario del mal di testa ogni giorno durante lo studio per valutare la frequenza e la gravità del mal di testa, nonché una semplice caratterizzazione del mal di testa.

Iscrizione e randomizzazione: il consenso informato sarà ottenuto dal partecipante come approvato dalla Divisione soggetti umani dell'Università di Washington. I soggetti saranno randomizzati in uno dei due gruppi (Gruppo 1: inizio anticipato vs. Gruppo 2: inizio ritardato) utilizzando una randomizzazione bloccata computerizzata, stratificata in base alla gravità del mal di testa (gravità media di 5).

Somministrazione del farmaco e aggiustamenti del dosaggio: Il farmaco in studio, amitriptilina, verrà dispensato in contenitori per farmaci chiaramente contrassegnati con il dosaggio e le istruzioni da assumere ogni giorno prima di coricarsi (contenitori separati per 10 mg, 25 mg e 50 mg). Una volta randomizzati, i partecipanti al Gruppo 1 inizieranno con una capsula da 10 mg ogni sera. Il dosaggio verrà aggiustato verso l'alto a 25 mg al giorno per la settimana 2 fino a un massimo di 50 mg al giorno entro la settimana 3. I partecipanti al gruppo 2 saranno valutati alla visita clinica 1 (giorno 30) per l'attuale mal di testa. Se il partecipante ha continuato ad avere mal di testa (nuovi o peggiori rispetto a prima dell'infortunio), avrà lo stesso programma di accelerazione quando il farmaco in studio viene avviato al giorno 30. Quelli del gruppo 2 che non hanno mal di testa al giorno 30 saranno seguiti telefonicamente e con diari del mal di testa durante lo studio compresi i risultati. Se gli effetti collaterali percepiti del farmaco in studio sono intollerabili in qualsiasi momento durante lo studio, ai soggetti verrà chiesto di ridurre il dosaggio a mezza pillola fino all'arrivo di una nuova prescrizione. Se gli effetti collaterali rimangono intollerabili dopo 3 giorni con la dose più bassa, quel soggetto verrà interrotto dal farmaco in studio ma seguito nello studio. Indipendentemente dalla dose, il programma delle visite e dei test continuerà. I partecipanti saranno autorizzati a utilizzare farmaci di salvataggio secondo necessità per il mal di testa.

Conformità: Ogni dosaggio sarà in un contenitore per pillole separato e chiaramente contrassegnato. La conformità sarà valutata durante le chiamate telefoniche settimanali di follow-up e durante le visite cliniche di follow-up. Il conteggio delle pillole verrà eseguito ad ogni visita. Un'adeguata conformità sarà considerata l'80% del consumo di farmaci.

Programma delle visite: visita ospedaliera di riferimento. Le misure somministrate includeranno un modulo anamnestico provvisorio (diagnosi, farmaci attuali), indagine sulla cefalea, misure del dolore, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ e SF-12. Dopo il completamento delle valutazioni di base, l'assistente di ricerca istruirà il partecipante sull'uso di un diario giornaliero del mal di testa. L'assistente alla ricerca distribuirà il farmaco in studio etichettato a ciascun partecipante del Gruppo 1 e istruirà sull'uso. Ai partecipanti verrà fornito un programma per aumentare la dose settimanalmente. Ai soggetti verrà chiesto di conservare i contenitori delle pillole da consegnare alla prossima visita clinica.

Chiamate telefoniche di follow-up 1-9 (tra le visite cliniche). L'assistente alla ricerca contatterà il partecipante settimanalmente (chiamate di follow-up telefonico 1, 2, 3) dopo l'arruolamento per verificare il completamento del diario del mal di testa e per confermare la frequenza e la gravità del mal di testa durante la settimana precedente, l'uso del farmaco oggetto dello studio e l'uso del soccorso farmaci. In caso di effetti avversi che sono fastidiosi per il paziente (ad esempio, lieve sedazione, secchezza delle fauci, costipazione), il dosaggio sarà ridotto di un livello di dosaggio o di ½ pillola al giorno.

Visita clinica 1 (giorno 30). Per tutti i partecipanti a questa visita, verranno ottenuti i segni vitali. I contenitori dei farmaci saranno raccolti dal Gruppo 1 e i diari del mal di testa saranno raccolti da tutti i soggetti. Le misure somministrate in questa visita includeranno un modulo anamnestico provvisorio (nuove diagnosi, modifiche ai farmaci), sondaggio sulla cefalea, misure del dolore, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ e SF-12. I test neuropsicologici verranno effettuati solo durante questa visita. Per il Gruppo 1, se nel frattempo il dosaggio è stato ridotto in seguito a eventi avversi minori, uno dei medici dello studio incontrerà il partecipante per decidere se mantenere una dose più bassa o fare una seconda prova per tornare a una dose più alta dello studio farmaco. Durante questa visita verrà erogata la fornitura del farmaco oggetto dello studio per il secondo mese. Per i partecipanti del Gruppo 2 con mal di testa, i farmaci per il primo mese di trattamento verranno distribuiti insieme a un programma di accelerazione.

Visita clinica 2 (giorno 60). Saranno ottenuti i segni vitali. I contenitori dei farmaci e i diari del mal di testa saranno raccolti da tutti i soggetti. Le misure somministrate durante questa visita includeranno un modulo anamnestico provvisorio (nuove diagnosi, modifiche ai farmaci), sondaggio sulla cefalea, misure del dolore, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ e SF-12. Se il dosaggio è stato ridotto in seguito a eventi avversi minori nel frattempo, uno dei medici dello studio incontrerà il partecipante per decidere se mantenere una dose più bassa o fare una seconda prova per tornare a una dose più alta del farmaco in studio. Durante questa visita verrà erogata la fornitura dell'ultimo mese del farmaco oggetto dello studio.

Visita clinica 3 (giorno 90). Questa sarà la visita finale per i soggetti. Saranno ottenuti i segni vitali. I contenitori dei farmaci e i diari del mal di testa saranno raccolti da tutti i soggetti. Le misure somministrate in questa visita includeranno un modulo anamnestico provvisorio (nuove diagnosi, modifiche ai farmaci), sondaggio sulla cefalea, misure del dolore, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ e SF-12.

Chiamata telefonica di follow-up 10. L'assistente di ricerca chiamerà il soggetto al giorno 180 per amministrare il sondaggio sul mal di testa (che include l'HIT-6) e registrare solo i farmaci attuali.

Ritiro del soggetto: i soggetti possono essere sospesi dal farmaco in studio su loro richiesta o se il soggetto manifesta un effetto avverso sufficiente a giustificare il ritiro dal farmaco in studio. In caso di interruzione, il motivo del ritiro verrà registrato e al soggetto verrà chiesto continuare a monitorare i loro mal di testa con l'uso del diario del mal di testa.

Dimensione del campione e motivazione dello studio di analisi dei dati: in un recente studio osservazionale, i ricercatori hanno osservato che delle persone con mal di testa nuovi o peggiori alla valutazione basale dopo trauma cranico lieve, il 35% aveva 1 o più mal di testa alla settimana a 3 mesi e una frazione simile aveva una media mal di testa gravità del dolore pari o superiore a 6 su una scala da 0 (nessun dolore) a 10 (peggior dolore immaginabile). I due punti finali dello studio sono: 1) riduzione della percentuale di persone con mal di testa al basale che ha uno o più mal di testa alla settimana a 3 mesi; e 2) la riduzione della percentuale di persone con mal di testa al basale che manifestano una gravità del mal di testa di 6 o più su una scala da 0 a 10 a 3 mesi. Sarà necessario seguire 65 casi per 3 mesi per avere l'80% di potere di respingere l'ipotesi nulla di un tasso di mal di testa del 35% se l'amitriptilina presa come prevenzione produce il 21% di soggetti con 1 o più mal di testa a settimana ( una riduzione del 40% della percentuale di persone con frequenti mal di testa a 3 mesi). Sono necessari numeri simili per confermare una simile riduzione della percentuale di partecipanti con forti mal di testa (dolore medio di 6 o superiore). Questi sono basati su un livello di significatività unilaterale di 0,05. Considerando fino al 10% di attrito (7 soggetti), gli investigatori recluteranno e randomizzeranno 72 partecipanti. Sulla base del precedente studio di storia naturale, i ricercatori si aspettano che circa 104 casi all'anno abbiano mal di testa nuovi o peggiori alla valutazione basale. Gli investigatori si aspettano che il 60% soddisfi i criteri di ammissibilità e il 60% acconsenta a partecipare, ottenendo 37 casi all'anno da randomizzare.

Obiettivo 1. L'analisi intent-to-treat primaria determinerà la percentuale di partecipanti con mal di testa frequenti (1 o più mal di testa a settimana) o gravi (con dolore medio di 6 o superiore) che combinano entrambe le braccia a 3 mesi. Ognuna di queste proporzioni verrà confrontata con il tasso di ciascuna registrato nel nostro studio osservazionale utilizzando un'approssimazione normale al binomio (test del chi quadrato unilaterale). Nel precedente studio osservazionale, i ricercatori hanno osservato il 35% con almeno 1 mal di testa a settimana e il 36% con mal di testa con dolore medio di almeno 6 su una scala da 0 a 10. Verrà utilizzato un livello di significatività unilaterale di 0,05. Gli investigatori esamineranno anche le prove di qualsiasi beneficio differenziale per l'amitriptilina iniziata al basale o 1 mese per aiutare a decidere quale utilizzare per lo studio di Fase III se questo pilota suggerisce che ne vale la pena.

Obiettivo 2. Saranno utilizzate statistiche descrittive (medie, deviazioni standard, proporzioni) per aiutare nella pianificazione dello studio di Fase II.

Obiettivo 3 (fattibilità dell'uso di un diario del mal di testa). Ciò verrà affrontato esaminando il numero di partecipanti che non utilizzano affatto il proprio diario, hanno oltre il 10% di dati mancanti o che riportano valori diversi nelle telefonate rispetto a quelli mostrati nel diario. Verranno studiate diverse modalità di compilazione del diario (cartaceo, smartphone o applicazione web) per vedere se ce ne sono di più user friendly per questa popolazione.

Obiettivo 4. Saranno utilizzate statistiche descrittive per riassumere il verificarsi di eventi avversi. I ricercatori stimeranno l'impatto dell'amitriptilina sulla cognizione confrontando le prestazioni neuropsicologiche a 1 mese di coloro che hanno iniziato il farmaco al basale con quelli che iniziano il farmaco dopo la valutazione di 1 mese. La differenza media su ciascun test sarà calcolata con un intervallo di confidenza del 95%.