Amitriptylin zur Vorbeugung von Kopfschmerzen nach traumatischen Hirnverletzungen

Forschungshypothese und Ziele: Das ultimative Ziel dieser Forschung ist es festzustellen, ob eine frühzeitige Behandlung mit Amitriptylin die Entwicklung chronischer Kopfschmerzen nach SHT verhindern kann. Dieser Vorschlag dient der Vorarbeit, die einige Hinweise auf die Wirkung von Amitriptylin geben und Informationen liefern soll, die für die Gestaltung einer endgültigen Studie zur Wirksamkeit von Amitriptylin zur Vorbeugung von chronischen posttraumatischen Kopfschmerzen erforderlich sind.

Spezifisches Ziel 1 ist die Durchführung einer zweiarmigen offenen Studie zur Untersuchung der Wirkung einer vorbeugenden Behandlung mit Amitriptylin auf die Häufigkeit und Schwere von Kopfschmerzen nach leichtem SHT im Vergleich zu unserer Beobachtungsstudie zum natürlichen Verlauf von Kopfschmerzen nach leichtem SHT .

Das spezifische Ziel 2 besteht darin, Daten zu sammeln, die für das Design einer Phase-III-Studie erforderlich sind, einschließlich einer Schätzung der Effektgröße, der Variabilität der Anzahl der Kopfschmerztage bei Patienten mit leichtem SHT und der Bestimmung eines wünschenswerten Datums für den Beginn der vorbeugenden Behandlung (z 1 oder Monat 1 nach Verletzung).

Spezifisches Ziel 3 ist es, die Machbarkeit der Verwendung von Kopfschmerztagebüchern bei Personen mit leichtem TBI zu untersuchen.

Spezifisches Ziel 4 ist die Feststellung der Sicherheit und Verträglichkeit von Amitriptylin zur Vorbeugung von Kopfschmerzen nach leichtem SHT.

Hypothese: Die vorbeugende Behandlung von frühen Kopfschmerzen mit Amitriptylin nach leichtem SHT führt zu einer verringerten Prävalenz wiederkehrender Kopfschmerzen (Prozent der Teilnehmer mit mindestens 1 Kopfschmerz/Woche) und schwerer Kopfschmerzen (Prozent der Teilnehmer mit Kopfschmerzen mit einem durchschnittlichen Schmerz von 5 oder höher). drei Monate verglichen mit der Häufigkeit und Schwere der Kopfschmerzen bei denjenigen, die in der Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf beobachtet wurden und die übliche Behandlung erhielten.

Datenerhebung und Maßnahmen: Die Datenerhebung erfolgt bei der Aufnahme, bei jedem Klinikbesuch und an Tag 180. Ein Untersucher, der für die Gruppenzuweisung blind ist, führt alle Messungen bei Klinikbesuch 1 durch, da die Kognition zwischen den Gruppen zu diesem Zeitpunkt verglichen wird; andere Bewertungspunkte werden entblindet.

Primärer Endpunkt: Häufigkeit und Schweregrad von Kopfschmerzen 90 Tage nach Studienbeginn.

Sekundärmaße: Sekundärmaße sind das Kurzschmerzinventar, die analoge Schmerzskala, die Schmerzstellen, der Kopfschmerztest-6 (HIT-6), der Insomnie-Schwereindex (ISI), der Gesundheitsfragebogen des Patienten-9 (PHQ-9), die allgemeine Angststörung - 7-Punkte-Skala (GAD-7), Test zur Identifizierung von Alkoholkonsumstörungen (AUDIT-C), Rivermead Post-Concussion Symptom Questionnaire (RPQ), EuroQol, Health Survey Short Form-12® (SF-12) und Zufriedenheit mit Lebensskala. Es werden Fragen zum Koffein- und Drogenkonsum gestellt, die die AUDIT-Fragen modellieren. Zusätzliche Messungen werden zu Studienbeginn durchgeführt, um die Art und Schwere der Verletzung, die Einnahme von Medikamenten und begleitende Störungen zu charakterisieren.

Kopfschmerztagebuch: Der Proband wird gebeten, während der Studie jeden Tag ein Kopfschmerztagebuch auszufüllen, um die Häufigkeit und Schwere der Kopfschmerzen sowie einige einfache Kopfschmerzcharakterisierungen zu bewerten.

Einschreibung und Randomisierung: Vom Teilnehmer wird eine informierte Zustimmung eingeholt, die von der Human Subjects Division der University of Washington genehmigt wurde. Die Probanden werden in eine von zwei Gruppen randomisiert (Gruppe 1: früher Beginn vs. Gruppe 2: verzögerter Beginn) unter Verwendung einer computergestützten Block-Randomisierung, stratifiziert nach Schweregrad der Kopfschmerzen (durchschnittlicher Schweregrad 5).

Verabreichung von Medikamenten und Dosisanpassungen: Das Studienmedikament Amitriptylin wird in Medikamentenbehältern abgegeben, die deutlich mit der Dosierung und den Anweisungen zur täglichen Einnahme vor dem Schlafengehen gekennzeichnet sind (separate Behälter für 10 mg, 25 mg und 50 mg). Nach der Randomisierung erhalten die Teilnehmer der Gruppe 1 jeden Abend eine 10-mg-Kapsel. Die Dosierung wird in Woche 2 auf 25 mg täglich bis zu einem Maximum von 50 mg täglich in Woche 3 erhöht. Die Teilnehmer der Gruppe 2 werden beim Klinikbesuch 1 (Tag 30) auf aktuelle Kopfschmerzen untersucht. Wenn der Teilnehmer weiterhin Kopfschmerzen hat (neu oder schlimmer als vor der Verletzung), wird er/sie den gleichen Ramp-up-Plan haben, wenn das Studienmedikament an Tag 30 begonnen wird. Diejenigen in Gruppe 2, die an Tag 30 keine Kopfschmerzen haben, werden während der gesamten Studie, einschließlich der Ergebnisse, telefonisch und mit Kopfschmerztagebüchern weiterverfolgt. Wenn die wahrgenommenen Nebenwirkungen des Studienmedikaments zu irgendeinem Zeitpunkt während der Studie unerträglich sind, werden die Probanden gebeten, die Dosierung auf eine halbe Pille zu reduzieren, bis ein neues Rezept eintrifft. Wenn die Nebenwirkungen nach 3 Tagen bei der niedrigeren Dosis unerträglich bleiben, wird dieser Patient von der Studienmedikation abgesetzt, aber in der Studie weiterverfolgt. Unabhängig von der Dosis wird der Zeitplan für Besuche und Tests fortgesetzt. Die Teilnehmer dürfen bei Bedarf Notfallmedikamente gegen Kopfschmerzen verwenden.

Konformität: Jede Dosierung befindet sich in einem separaten Pillenbehälter und ist deutlich gekennzeichnet. Die Einhaltung wird während der wöchentlichen telefonischen Nachsorgegespräche und bei den Nachsorgebesuchen in der Klinik beurteilt. Die Pillenzählung wird bei jedem Besuch durchgeführt. Als ausreichende Compliance gelten 80 % Medikamenteneinnahme.

Besuchsplan: Baseline-Krankenhausbesuch. Zu den durchgeführten Maßnahmen gehören ein vorläufiges Anamneseformular (Diagnosen, aktuelle Medikamente), eine Kopfschmerzumfrage, Schmerzmessungen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ und SF-12. Nach Abschluss der Grundlinienbewertung weist der Forschungsassistent den Teilnehmer in die Verwendung eines täglichen Kopfschmerztagebuchs ein. Der Forschungsassistent verteilt das gekennzeichnete Studienmedikament an jeden Teilnehmer der Gruppe 1 und gibt Anweisungen zur Verwendung. Die Teilnehmer erhalten einen Zeitplan für die wöchentliche Erhöhung der Dosis. Die Probanden werden gebeten, ihre Tablettenbehälter aufzubewahren, um sie beim nächsten Klinikbesuch abzugeben.

Telefonische Folgegespräche 1-9 (zwischen Klinikbesuchen). Der Forschungsassistent kontaktiert den Teilnehmer wöchentlich (Telefon-Follow-Up-Anrufe 1, 2, 3) nach der Registrierung, um die Fertigstellung des Kopfschmerztagebuchs zu überprüfen und die Häufigkeit und Schwere der Kopfschmerzen in der vorangegangenen Woche, den Medikamentenkonsum und die Verwendung von Notfall zu bestätigen Medikamente. Bei für den Patienten störenden Nebenwirkungen (z. B. leichte Sedierung, Mundtrockenheit, Verstopfung) wird die Dosierung um eine Dosisstufe oder um ½ Tablette pro Tag verringert.

Klinikbesuch 1 (Tag 30). Bei allen Teilnehmern an diesem Besuch werden Vitalfunktionen erhoben. Medikamentenbehälter werden von Gruppe 1 gesammelt und Kopfschmerztagebücher werden von allen Probanden gesammelt. Zu den bei diesem Besuch durchgeführten Maßnahmen gehören ein vorläufiges Anamneseformular (neue Diagnosen, Änderungen der Medikation), eine Kopfschmerzumfrage, Schmerzmessungen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ und SF-12. Neuropsychologische Tests werden nur bei diesem Besuch durchgeführt. Wenn in Gruppe 1 die Dosierung infolge geringfügiger unerwünschter Ereignisse in der Zwischenzeit verringert wurde, trifft sich einer der Studienärzte mit dem Teilnehmer, um zu entscheiden, ob eine niedrigere Dosis beibehalten oder ein zweiter Versuch zur Rückkehr zu einer höheren Dosis der Studie durchgeführt werden soll Arzneimittel. Der Vorrat des Studienmedikaments für den zweiten Monat wird bei diesem Besuch ausgegeben. Für Teilnehmer der Gruppe 2 mit Kopfschmerzen werden Medikamente für den ersten Behandlungsmonat zusammen mit einem Ramp-up-Zeitplan verteilt.

Klinikbesuch 2 (Tag 60). Vitalzeichen werden erhalten. Medikamentenbehälter und Kopfschmerztagebücher werden von allen Probanden eingesammelt. Zu den bei diesem Besuch durchgeführten Maßnahmen gehören ein vorläufiges Anamneseformular (neue Diagnosen, Änderungen der Medikation), eine Kopfschmerzumfrage, Schmerzmessungen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ und SF-12. Wenn die Dosierung in der Zwischenzeit aufgrund geringfügiger unerwünschter Ereignisse verringert wurde, trifft sich einer der Studienärzte mit dem Teilnehmer, um zu entscheiden, ob eine niedrigere Dosis beibehalten oder ein zweiter Versuch zur Rückkehr zu einer höheren Dosis des Studienmedikaments durchgeführt werden soll. Bei diesem Besuch wird der Vorrat des Studienmedikaments für den letzten Monat ausgegeben.

Klinikbesuch 3 (Tag 90). Dies wird der letzte Besuch für die Probanden sein. Vitalzeichen werden erhalten. Medikamentenbehälter und Kopfschmerztagebücher werden von allen Probanden eingesammelt. Zu den bei diesem Besuch durchgeführten Maßnahmen gehören ein vorläufiges Anamneseformular (neue Diagnosen, Änderungen der Medikation), eine Kopfschmerzumfrage, Schmerzmessungen, HIT-6, PHQ-9, ISI, RPQ und SF-12.

Telefonisches Folgegespräch 10. Der Forschungsassistent ruft den Probanden an Tag 180 an, um die Kopfschmerzumfrage (einschließlich HIT-6) durchzuführen und nur die aktuellen Medikamente aufzuzeichnen.

Entzug des Probanden: Probanden können das Studienmedikament auf ihren Wunsch hin abgesetzt werden oder wenn beim Probanden eine nachteilige Wirkung auftritt, die ausreicht, um den Entzug des Studienmedikaments zu rechtfertigen. Im Falle eines Abbruchs wird der Grund für den Entzug aufgezeichnet und der Proband wird danach gefragt ihre Kopfschmerzen weiterhin mithilfe des Kopfschmerztagebuchs zu überwachen.

Stichprobengröße und Begründung der Datenanalysestudie: In einer kürzlich durchgeführten Beobachtungsstudie beobachteten die Forscher, dass 35 % der Personen mit neuen oder schlimmeren Kopfschmerzen bei der Ausgangsuntersuchung nach einem leichten TBI 1 oder mehr Kopfschmerzen pro Woche nach 3 Monaten hatten und ein ähnlicher Anteil einen Durchschnitt hatte Kopfschmerzen Schmerzstärke von 6 oder mehr auf einer Skala von 0 (keine Schmerzen) bis 10 (schlimmste vorstellbare Schmerzen). Die beiden Endpunkte der Studie sind: 1) Verringerung des Prozentsatzes der Menschen mit Ausgangskopfschmerzen, die nach 3 Monaten eine oder mehrere Kopfschmerzen pro Woche haben; und 2) die Verringerung des Prozentsatzes von Menschen mit Ausgangskopfschmerzen, die nach 3 Monaten eine Kopfschmerzstärke von 6 oder mehr auf einer Skala von 0 bis 10 erfahren. Es müssen 65 Fälle bis zu 3 Monate nachbeobachtet werden, um mit 80 %iger Aussagekraft die Nullhypothese einer Kopfschmerzrate von 35 % widerlegen zu können, wenn Amitriptylin zur Vorbeugung eingenommen wird und 21 % der Probanden 1 oder mehr Kopfschmerzen pro Woche haben ( eine 40-prozentige Verringerung des Anteils der Personen mit häufigen Kopfschmerzen nach 3 Monaten). Ähnliche Zahlen sind erforderlich, um eine ähnliche Verringerung des Prozentsatzes der Teilnehmer mit starken Kopfschmerzen (durchschnittlicher Schmerz von 6 oder mehr) zu bestätigen. Diese basieren auf einem einseitigen Signifikanzniveau von 0,05. Unter Berücksichtigung einer Fluktuation von bis zu 10 % (7 Probanden) rekrutieren und randomisieren die Ermittler 72 Teilnehmer. Basierend auf der vorherigen Studie zum natürlichen Verlauf erwarten die Forscher, dass etwa 104 Fälle pro Jahr neue oder schlimmere Kopfschmerzen bei der Ausgangsbeurteilung haben werden. Die Ermittler erwarten, dass 60 % die Zulassungskriterien erfüllen und 60 % von ihnen der Teilnahme zustimmen, was 37 Fälle pro Jahr ergibt, die randomisiert werden müssen.

Ziel 1. Die primäre Intent-to-treat-Analyse bestimmt den Anteil der Teilnehmer mit häufigen (1 oder mehr Kopfschmerzen pro Woche) oder schweren (mit durchschnittlich 6 oder mehr Schmerzen) Kopfschmerzen in beiden Armen nach 3 Monaten. Jeder dieser Anteile wird mit der jeweiligen Rate verglichen, die in unserer Beobachtungsstudie aufgezeichnet wurde, wobei eine normale Annäherung an das Binomial (einseitiger Chi-Quadrat-Test) verwendet wird. In der vorangegangenen Beobachtungsstudie beobachteten die Prüfärzte 35 % mit mindestens 1 Kopfschmerz pro Woche und 36 % mit Kopfschmerzen mit durchschnittlichen Schmerzen von mindestens 6 auf einer Skala von 0 bis 10. Es wird ein einseitiges Signifikanzniveau von 0,05 verwendet. Die Prüfärzte werden auch Beweise für einen unterschiedlichen Nutzen von Amitriptylin untersuchen, das zu Studienbeginn oder nach 1 Monat begonnen wurde, um bei der Entscheidung zu helfen, welches für die Phase-III-Studie verwendet werden soll, wenn dieses Pilotprojekt dies für sinnvoll hält.

Ziel 2. Deskriptive Statistiken werden verwendet (Mittelwerte, Standardabweichungen, Anteile), um bei der Planung der Phase-II-Studie zu helfen.

Ziel 3 (Machbarkeit der Nutzung eines Kopfschmerztagebuchs). Dies wird durch die Untersuchung der Anzahl der Teilnehmer angegangen, die ihr Tagebuch überhaupt nicht verwenden, bei denen über 10 % Daten fehlen oder die andere Werte bei den Telefonaten angeben, als im Tagebuch angegeben sind. Es werden verschiedene Methoden zum Ausfüllen des Tagebuchs (Papier, Smartphone oder Webanwendung) untersucht, um festzustellen, ob sie für diese Bevölkerungsgruppe benutzerfreundlicher sind.

Ziel 4. Deskriptive Statistiken werden verwendet, um das Auftreten unerwünschter Ereignisse zusammenzufassen. Die Prüfärzte schätzen die Auswirkungen von Amitriptylin auf die Kognition ab, indem sie die neuropsychologische Leistung nach 1 Monat derjenigen vergleichen, die mit dem Medikament zu Studienbeginn begonnen haben, mit denen, die mit dem Medikament nach der 1-Monats-Bewertung beginnen. Die mittlere Differenz bei jedem Test wird mit einem 95 %-Konfidenzintervall berechnet.