Pazopanib vs. Pazopanib Plus Gemcitabina (PazoDoble)

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono fornire il consenso informato prima dell'esecuzione di procedure o valutazioni specifiche dello studio e devono essere disposti a rispettare il trattamento e il follow-up. Le procedure condotte come parte della gestione clinica di routine del soggetto (ad esempio, emocromo, studio di imaging) e ottenute prima della firma del consenso informato possono essere utilizzate per scopi di screening o di base, a condizione che queste procedure siano condotte come specificato nel protocollo
2. Leiomiosarcoma uterino confermato istologicamente o citologicamente o carcinosarcoma uterino inclusi eventuali sottotipi
3. I pazienti con una controindicazione per la doxorubicina OPPURE i pazienti devono aver ricevuto precedenti chemioterapie
4. Per i pazienti con precedente terapia con antracicline, la funzione cardiaca normale con LVEF di almeno il 50% deve essere valutata mediante ecocardiogramma quantitativo o scansione MUGA
5. È consentita una precedente chemioterapia contenente gemcitabina a condizione che siano trascorse almeno 8 settimane dall'ultima dose di terapia
6. Stato delle prestazioni ECOG 0-1
7. Almeno 18 anni
8. Malattia misurabile secondo i criteri RECIST v 1.1 (in caso di asportazione del tumore - stadiazione TAC dopo intervento chirurgico)
9. In grado di deglutire e trattenere i farmaci per via orale
10. Adeguata funzione del sistema di organi come definito nella Tabella 1

Tabella 1: Definizioni per Adeguato sistema funzionale dell'organo Valori di laboratorio Ematologici Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > = 1,5 X 109/L Emoglobina1 > = 9 g/dL (5,6 mmol/L) Piastrine > = 100 X 109/L Tempo di protrombina (PT ) o rapporto internazionale normalizzato (INR)4 <= 1,2 X limite superiore della norma (ULN) Tempo di tromboplastina parziale (PTT) <=1,2 X ULN Epatico2 Bilirubina totale <= 1,5 X ULN AST e ALT <= 2,5 X ULN Renale Creatinina sierica <= 1,5 mg/dL (133 µmol/L)

Oppure, se superiore a 1,5 mg/dL:

Clearance della creatinina calcolata > = 50 mL/min

Rapporto proteine ​​urinarie/creatinina (UPC)3 < 1

1. I soggetti potrebbero non aver ricevuto una trasfusione nei 7 giorni precedenti la valutazione dello screening.
2. Non sono consentiti aumenti concomitanti di bilirubina e AST/ALT superiori a 1,0 x ULN
3. Se UPC > = 1, deve essere valutata una proteina urinaria delle 24 ore. I soggetti devono avere un valore proteico delle urine delle 24 ore <1 g per essere idonei.
4. I soggetti sottoposti a terapia anticoagulante sono idonei se il loro INR è stabile e all'interno dell'intervallo raccomandato per il livello desiderato di anticoagulante

11. Potenziale non fertile (cioè fisiologicamente incapace di rimanere incinta), comprese le donne che hanno avuto:

• Un'isterectomia
• Una ovariectomia bilaterale (ovariectomia)
• Una legatura tubarica bilaterale
• È in post-menopausa I soggetti che non utilizzano la terapia ormonale sostitutiva (HRT) devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per ≥ 1 anno ed avere più di 45 anni di età, OPPURE, in casi dubbi, avere un valore dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) >40 mIU/mL e un valore di estradiolo < 40 pg/mL (<140 pmol/L).

I soggetti che utilizzano la terapia ormonale sostitutiva devono aver sperimentato la cessazione totale delle mestruazioni per >= 1 anno ed avere più di 45 anni di età OPPURE hanno avuto prove documentate di menopausa basate sulle concentrazioni di FSH ed estradiolo prima dell'inizio della terapia ormonale sostitutiva

O

Test di gravidanza su siero negativo di donne in età fertile eseguito entro 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio, preferibilmente il più vicino possibile alla prima dose, e accetta di utilizzare una contraccezione adeguata. I metodi contraccettivi accettabili, se utilizzati in modo coerente e in conformità con l'etichetta del prodotto e le istruzioni dei medici, sono i seguenti per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il periodo di somministrazione e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale:

• Completa astinenza dai rapporti sessuali
• Contraccettivo orale, combinato o solo progestinico
• Progestinico iniettabile
• Impianti di levonorgestrel
• Anello vaginale estrogenico
• Cerotti contraccettivi percutanei
• Dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS) con un tasso di fallimento documentato inferiore all'1% all'anno
• Sterilizzazione del partner maschile (vasectomia con documentazione di azoospermia) prima dell'ingresso del soggetto femminile nello studio, e questo maschio è l'unico partner per quel soggetto
• Metodo a doppia barriera: preservativo e cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/della volta) con un agente spermicida vaginale (schiuma/gel/pellicola/crema/supposta) I soggetti di sesso femminile che allattano devono interrompere l'allattamento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio e deve astenersi dall'allattamento per tutto il periodo di trattamento e per 14 giorni dopo l'ultima dose del farmaco oggetto dello studio.

Criteri di esclusione:

1. Precedente malignità

   • Nota: sono ammissibili i soggetti che hanno avuto un altro tumore maligno e sono liberi da malattia da 5 anni o soggetti con una storia di carcinoma cutaneo non melanomatoso completamente resecato o carcinoma in situ trattato con successo.

2. Il paziente ha ricevuto un precedente trattamento con qualsiasi agente anti-angiogenico inclusi bevacizumab e inibitori della tirosin-chinasi
3. - Tumore maligno attivo o qualsiasi tumore maligno negli ultimi 5 anni prima della prima dose del farmaco in studio diverso da LMS e CS
4. Storia o evidenza clinica di metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) o leptomeningee, ad eccezione degli individui che hanno metastasi del SNC trattate in precedenza, sono asintomatici e non hanno avuto bisogno di steroidi o farmaci antiepilettici per 6 mesi prima della prima dose di studio farmaco. Lo screening con studi di imaging del SNC (tomografia computerizzata [TC] o risonanza magnetica [MRI]) è richiesto solo se clinicamente indicato o se il soggetto ha una storia di metastasi del SNC

5. Anomalie gastrointestinali clinicamente significative che possono aumentare il rischio di sanguinamento gastrointestinale incluso, ma non limitato a:

   • Ulcera peptica attiva
   • Lesioni metastatiche intraluminali note con rischio di sanguinamento
   • Malattie infiammatorie intestinali (ad es. colite ulcerosa, morbo di Crohn) o altre condizioni gastrointestinali con aumentato rischio di perforazione
   • Storia di fistola addominale, perforazione gastrointestinale o ascesso intra-addominale nei 28 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio
   • Diarrea di grado 3/4
6. Intervallo QT corretto (QTc) > 450 millisecondi utilizzando la formula di Barzett

7. Anamnesi di una o più delle seguenti condizioni cardiovascolari negli ultimi 6 mesi:

   • Angioplastica cardiaca o stent
   • Infarto miocardico
   • Angina instabile
   • Chirurgia dell'innesto di bypass coronarico
   • Malattia vascolare periferica sintomatica
   • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV, come definita dalla New York Heart Association (NYHA)
   • Ipertensione scarsamente controllata [definita come pressione arteriosa sistolica (SBP) ≥140 mmHg o pressione arteriosa diastolica (DBP) ≥ 90 mmHg].

   Nota: l'inizio o l'aggiustamento dei farmaci antipertensivi è consentito prima dell'ingresso nello studio. La PA deve essere rivalutata in due occasioni separate da un minimo di 1 ora; in ciascuna di queste occasioni, la media (di 3 letture) dei valori SBP/DBP da ciascuna valutazione della PA deve essere <140/90 mmHg affinché un soggetto sia idoneo per lo studio (fare riferimento al protocollo dello studio per i dettagli sul controllo della PA e rivalutazione prima dell'iscrizione allo studio)

8. Storia di accidente cerebrovascolare incluso attacco ischemico transitorio (TIA), embolia polmonare o trombosi venosa profonda (TVP) non trattata negli ultimi 6 mesi.

   • Nota: sono idonei i soggetti con TVP recente che sono stati trattati con agenti terapeutici anticoagulanti per almeno 6 settimane

9. Chirurgia maggiore o trauma entro 28 giorni prima dell'arruolamento nello studio o qualsiasi ferita, frattura o ulcera non cicatrizzante (procedure come il posizionamento del catetere non considerate gravi)
10. Reazione nota di ipersensibilità immediata o ritardata o idiosincrasia a farmaci chimicamente correlati a Pazopanib o Gemcitabina
11. Evidenza di sanguinamento attivo o diatesi emorragica
12. Lesioni endobronchiali note e/o lesioni infiltranti i principali vasi polmonari
13. Emottisi superiore a 2,5 ml (o mezzo cucchiaino) entro 8 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
14. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica o di altro tipo preesistente grave e/o instabile che potrebbe interferire con la sicurezza del soggetto, la fornitura di consenso informato o la conformità alle procedure dello studio
15. Incapace o non disposto a interrompere l'uso dei farmaci proibiti elencati nel protocollo dello studio per almeno 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio e per la durata dello studio

16. Trattamento con una qualsiasi delle seguenti terapie antitumorali

    • Radioterapia, intervento chirurgico o embolizzazione del tumore entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio
    • Chemioterapia, immunoterapia, terapia biologica, terapia sperimentale o terapia ormonale entro 14 giorni o cinque emivite di un farmaco (qualunque sia più lungo) prima della prima dose del farmaco in studio
17. Qualsiasi tossicità in corso da una precedente terapia antitumorale che è > Grado 1 e/o che sta progredendo in gravità, eccetto l'alopecia

18. Gravidanza (per le donne in età fertile da confermare con test di gravidanza su siero negativo) o periodo di allattamento

    Donne in età fertile:

    contraccezione mancante (Pearl-Index <1, ad es. contraccezione ormonale inclusa la pillola contraccettiva orale combinata, il cerotto transdermico e l'anello vaginale contraccettivo, i dispositivi intrauterini o la sterilizzazione) per 14 giorni prima dell'esposizione al prodotto sperimentale, durante il trattamento in studio e per almeno 21 giorni dopo l'ultima dose del prodotto sperimentale.

19. Condizioni mediche o psicologiche che non consentirebbero al soggetto di completare lo studio o firmare il consenso informato
20. Incapacità giuridica o limitata capacità giuridica
21. - Partecipazione a un altro studio clinico con terapia sperimentale entro 30 giorni prima dell'arruolamento nello studio