Pazopanib vs. Pazopanib Plus Gemcitabin (PazoDoble)

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal give informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger og skal være villige til at efterleve behandling og opfølgning. Procedurer, der udføres som en del af forsøgspersonens rutinemæssige kliniske håndtering (f.eks. blodtælling, billeddiagnostik) og opnået før underskrivelse af informeret samtykke kan anvendes til screening eller baseline-formål, forudsat at disse procedurer udføres som specificeret i protokollen
2. Histologisk eller cytologisk bekræftet uterin leiomyosarkom eller livmodercarcinosarkom inklusive eventuelle undertyper
3. Patienter med kontraindikation for doxorubicin ELLER patienter skal have modtaget tidligere kemoterapi
4. For patienter med tidligere antracyklinbehandling skal normal hjertefunktion med LVEF vurderes ved kvantitativt ekkokardiogram eller MUGA-skanning.
5. Tidligere gemcitabinholdig kemoterapi er tilladt, forudsat at der er gået mindst 8 uger siden sidste behandlingsdosis
6. ECOG ydeevne status 0-1
7. Mindst 18 år gammel
8. Målbar sygdom i henhold til RECIST v 1.1 kriterier (i tilfælde af tumor debulking - iscenesættelse CT-scanning efter operation)
9. I stand til at sluge og beholde oral medicin
10. Tilstrækkelig organsystemfunktion som defineret i tabel 1

Tabel 1: Definitioner for tilstrækkeligt organfunktionssystem Laboratorieværdier Hæmatologisk absolut neutrofiltal (ANC) > = 1,5 X 109/L Hæmoglobin1 > = 9 g/dL (5,6 mmol/L) Blodplader > = 100 X 109/L Protrombintid (PT ) eller internationalt normaliseret ratio (INR)4 <= 1,2 X øvre normalgrænse (ULN) Partiel tromboplastintid (PTT) <=1,2 X ULN Hepatisk2 Total bilirubin <= 1,5 X ULN AST og ALT <= 2,5 X ULN Nyreserumkreatinin <= 1,5 mg/dL (133 µmol/L)

Eller, hvis mere end 1,5 mg/dL:

Beregnet kreatininclearance > = 50 ml/min

Urinprotein til kreatinin-forhold (UPC)3 < 1

1. Forsøgspersonerne har muligvis ikke haft en transfusion inden for 7 dage før screeningsvurderingen.
2. Samtidig stigning i bilirubin og ASAT/ALT over 1,0 x ULN er ikke tilladt
3. Hvis UPC > = 1, så skal et 24-timers urinprotein vurderes. Forsøgspersoner skal have en 24-timers urinproteinværdi <1g for at være berettiget.
4. Forsøgspersoner, der modtager antikoagulantbehandling, er kvalificerede, hvis deres INR er stabilt og inden for det anbefalede interval for det ønskede niveau af antikoagulering

11. Ikke-fertilitet (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder enhver kvinde, der har haft:

• En hysterektomi
• En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
• En bilateral tubal ligering
• Er postmenopausale Forsøgspersoner, der ikke bruger hormonsubstitutionsterapi (HRT), skal have oplevet totalt ophør af menstruation i ≥ 1 år og være ældre end 45 år, ELLER, i tvivlsomme tilfælde, have en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi >40 mIU/mL og en østradiolværdi < 40 pg/ml (<140 pmol/L).

Forsøgspersoner, der bruger HRT, skal have oplevet totalt ophør af menstruation i >= 1 år og være ældre end 45 år ELLER have haft dokumenteret tegn på overgangsalder baseret på FSH- og østradiolkoncentrationer før påbegyndelse af HRT

ELLER

Negativ serumgraviditetstest af kvinder i den fødedygtige alder udført inden for 1 uge før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt, og accepterer at bruge passende prævention. Acceptable svangerskabsforebyggende metoder, når de anvendes konsekvent og i overensstemmelse med produktetiketten og lægernes instruktioner, er som fulgt i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, gennem doseringsperioden og i mindst 21 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt:

• Fuldstændig afholdenhed fra samleje
• Oral prævention, enten kombineret eller gestagen alene
• Injicerbart gestagen
• Implantater af levonorgestrel
• Østrogen vaginal ring
• Perkutane præventionsplastre
• Intrauterin enhed (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året
• Mandlig partnersterilisering (vasektomi med dokumentation for azoospermi) før den kvindelige forsøgspersons deltagelse i undersøgelsen, og denne mand er den eneste partner for det pågældende forsøgsperson
• Dobbeltbarrieremetode: kondom og en okklusiv hætte (diafragma eller livmoderhals-/hvælvingshætter) med et vaginalt sæddræbende middel (skum/gel/film/creme/stikpille) Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og bør afholde sig fra at amme i hele behandlingsperioden og i 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere malignitet

   • Bemærk: Forsøgspersoner, der har haft en anden malignitet og har været sygdomsfri i 5 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede.

2. Patienten har tidligere modtaget behandling med ethvert anti-angiogene middel, herunder bevacizumab og tyrosinkinasehæmmere
3. Aktiv malignitet eller enhver malignitet inden for de sidste 5 år forud for første dosis af undersøgelseslægemidlet andet end LMS og CS
4. Anamnese eller kliniske tegn på metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeale, undtagen for personer, der tidligere har behandlet CNS-metastaser, er asymptomatiske og ikke har haft behov for steroider eller anti-anfaldsmedicin i 6 måneder før første dosis af undersøgelsen medicin. Screening med CNS-billeddannelsesundersøgelser (computertomografi [CT] eller magnetisk resonansbilleddannelse [MRI]) er kun påkrævet, hvis det er klinisk indiceret, eller hvis forsøgspersonen har en historie med CNS-metastaser

5. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, der kan øge risikoen for gastrointestinal blødning, herunder, men ikke begrænset til:

   • Aktiv mavesår sygdom
   • Kendte intraluminale metastatiske læsioner med risiko for blødning
   • Inflammatorisk tarmsygdom (f. colitis ulcerosa, Crohns sygdom) eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
   • Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
   • Grad 3/4 diarré
6. Korrigeret QT-interval (QTc) > 450 millisekunder ved hjælp af Barzetts formel

7. Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

   • Hjerteangioplastik eller stenting
   • Myokardieinfarkt
   • Ustabil angina
   • Koronararterie bypass-operation
   • Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
   • Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA)
   • Dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) på ≥140 mmHg eller diastolisk blodtryk (DBP) på ≥ 90 mmHg].

   Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart. BP skal revurderes ved to lejligheder, som er adskilt med minimum 1 time; ved hver af disse lejligheder skal middelværdierne (af 3 aflæsninger) SBP/DBP-værdier fra hver BP-vurdering være <140/90 mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen (se undersøgelsesprotokol for detaljer om BP-kontrol og revurdering forud for studieoptagelse)

8. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke inklusive forbigående iskæmisk anfald (TIA), lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder.

   • Bemærk: Forsøgspersoner med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede

9. Større operation eller traume inden for 28 dage før studieindskrivning eller ethvert ikke-helende sår, brud eller ulcus (procedurer såsom kateterplacering anses ikke for at være større)
10. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til Pazopanib eller Gemcitabin
11. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
12. Kendte endobronchiale læsioner og/eller læsioner, der infiltrerer større lungekar
13. Hæmoptyse på over 2,5 ml (eller en halv teskefuld) inden for 8 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
14. Enhver alvorlig og/eller ustabil allerede eksisterende medicinsk, psykiatrisk eller anden tilstand, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, levering af informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsesprocedurer
15. Ude af stand til eller villige til at afbryde brugen af ​​forbudte lægemidler anført i undersøgelsesprotokollen i mindst 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) forud for den første dosis af undersøgelseslægemidlet og i undersøgelsens varighed

16. Behandling med en af ​​følgende kræftbehandlinger

    • Strålebehandling, kirurgi eller tumorembolisering inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
    • Kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, forsøgsbehandling eller hormonbehandling inden for 14 dage eller fem halveringstider af et lægemiddel (alt efter hvad der er længst) før den første dosis af undersøgelseslægemidlet
17. Enhver igangværende toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling, der er >grad 1 og/eller som udvikler sig i sværhedsgrad, undtagen alopeci

18. Graviditet (for kvinder i den fødedygtige alder skal bekræftes ved negativ serumgraviditetstest) eller amningsperiode

    Kvinder i den fødedygtige alder:

    manglende prævention (Pearl-Index <1, f.eks. hormonel prævention inklusive den kombinerede p-pille, det depotplaster og den svangerskabsforebyggende vaginalring, intrauterine anordninger eller sterilisering) i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, under undersøgelsesbehandling og i mindst 21 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt.

19. Medicinske eller psykologiske tilstande, der ikke tillader forsøgspersonen at gennemføre undersøgelsen eller underskrive informeret samtykke
20. Retlig inhabilitet eller begrænset retsevne
21. Deltagelse i et andet klinisk studie med eksperimentel terapi inden for 30 dage før studieindskrivning