Pazopanib vs. Pazopanib Plus Gemcitabin (PazoDoble)

Inklusionskriterier:

1. Försökspersonerna måste ge informerat samtycke innan studiespecifika procedurer eller bedömningar utförs och måste vara villiga att följa behandling och uppföljning. Procedurer som utförs som en del av försökspersonens rutinmässiga kliniska hantering (t.ex. blodräkning, avbildningsstudie) och som erhållits före undertecknandet av informerat samtycke kan användas för screening eller baslinjesyften förutsatt att dessa procedurer utförs enligt beskrivningen i protokollet
2. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat livmoderleiomyosarkom eller livmoderkarcinosarkom inklusive alla subtyper
3. Patienter med kontraindikation för doxorubicin eller patienter måste ha fått kemoterapi tidigare
4. För patienter med tidigare antracyklinbehandling måste normal hjärtfunktion med LVEF bedömas med kvantitativt ekokardiogram eller MUGA-skanning.
5. Tidigare kemoterapi innehållande gemcitabin är tillåten förutsatt att minst 8 veckor har förflutit sedan den senaste behandlingsdosen
6. ECOG-prestandastatus 0-1
7. Minst 18 år gammal
8. Mätbar sjukdom enligt RECIST v 1.1 kriterier (vid tumördebulking - iscensättning CT-skanning efter operation)
9. Kan svälja och behålla oral medicin
10. Tillräcklig organsystemfunktion enligt tabell 1

Tabell 1: Definitioner för adekvata organfunktionssystem Laboratorievärden Hematologiskt absolut antal neutrofiler (ANC) > = 1,5 X 109/L Hemoglobin1 > = 9 g/dL (5,6 mmol/L) Trombocyter > = 100 X 109/L Protrombintid (PT) ) eller internationellt normaliserat förhållande (INR)4 <= 1,2 X övre normalgräns (ULN) Partiell tromboplastintid (PTT) <=1,2 X ULN Hepatisk2 Total bilirubin <= 1,5 X ULN AST och ALT <= 2,5 X ULN Renalt serumkreatinin <= 1,5 mg/dL (133 µmol/L)

Eller, om mer än 1,5 mg/dL:

Beräknat kreatininclearance > = 50 ml/min

Urinprotein till kreatininförhållande (UPC)3 < 1

1. Försökspersoner kanske inte har fått en transfusion inom 7 dagar före screeningbedömningen.
2. Samtidiga förhöjningar av bilirubin och ASAT/ALT över 1,0 x ULN är inte tillåtna
3. Om UPC > = 1, måste ett 24-timmars urinprotein bedömas. Försökspersoner måste ha ett 24-timmars urinproteinvärde <1g för att vara berättigade.
4. Försökspersoner som får antikoagulantbehandling är kvalificerade om deras INR är stabilt och inom det rekommenderade intervallet för den önskade nivån av antikoagulering

11. Icke-fertil ålder (d.v.s. fysiologiskt oförmögen att bli gravid), inklusive alla kvinnor som har haft:

• En hysterektomi
• En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
• En bilateral tubal ligering
• Är postmenopausala Försökspersoner som inte använder hormonersättningsterapi (HRT) måste ha upplevt totalt upphörande av menstruationer i ≥ 1 år och vara äldre än 45 år, ELLER, i tvivelaktiga fall, ha ett follikelstimulerande hormon (FSH) värde >40 mIU/mL och ett östradiolvärde < 40 pg/ml (<140 pmol/L).

Försökspersoner som använder HRT måste ha upplevt totalt avbruten menstruation i >= 1 år och vara äldre än 45 år ELLER ha haft dokumenterade tecken på klimakteriet baserat på FSH- och östradiolkoncentrationer innan HRT påbörjades

ELLER

Negativt serumgraviditetstest av kvinnor i fertil ålder utförs inom 1 vecka före den första dosen av studiebehandlingen, helst så nära den första dosen som möjligt, och samtycker till att använda adekvat preventivmedel. Godtagbara preventivmetoder, när de används konsekvent och i enlighet med produktetiketten och läkarnas instruktioner, är följande i 14 dagar före exponering för försöksprodukten, under doseringsperioden och i minst 21 dagar efter den sista dosen av försöksprodukten:

• Fullständig avhållsamhet från samlag
• Oralt preventivmedel, antingen kombinerat eller enbart gestagen
• Injicerbart gestagen
• Implantat av levonorgestrel
• Östrogen vaginal ring
• Perkutana p-plåster
• Intrauterin enhet (IUD) eller intrauterint system (IUS) med en dokumenterad felfrekvens på mindre än 1 % per år
• Sterilisering av manlig partner (vasektomi med dokumentation av azoospermi) före den kvinnliga försökspersonens inträde i studien, och denna man är den enda partnern för den försökspersonen
• Dubbelbarriärmetod: kondom och ett ocklusivt lock (diafragma eller cervikal/valvlock) med ett vaginalt spermiedödande medel (skum/gel/film/kräm/suppositorium) Kvinnliga försökspersoner som ammar bör avbryta amningen innan den första dosen av studieläkemedlet och bör avstå från amning under hela behandlingsperioden och i 14 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.

Exklusions kriterier:

1. Tidigare malignitet

   • Obs: Försökspersoner som har haft en annan malignitet och har varit sjukdomsfria i 5 år, eller försökspersoner med en historia av fullständigt resekerat icke-melanomatöst hudkarcinom eller framgångsrikt behandlat in situ karcinom är berättigade.

2. Patienten har tidigare fått behandling med något anti-angiogent medel inklusive bevacizumab och tyrosinkinashämmare
3. Aktiv malignitet eller någon malignitet under de senaste 5 åren före första dosen av studieläkemedlet annat än LMS och CS
4. Historik eller kliniska bevis för metastaser i centrala nervsystemet (CNS) eller leptomeningeala metastaser, med undantag för individer som tidigare har behandlat CNS-metastaser, är asymtomatiska och inte har haft något behov av steroider eller medicin mot anfall under 6 månader före första dos av studien läkemedel. Screening med CNS-avbildningsstudier (datortomografi [CT] eller magnetisk resonanstomografi [MRT]) krävs endast om det är kliniskt indicerat eller om patienten har en historia av CNS-metastaser

5. Kliniskt signifikanta gastrointestinala abnormiteter som kan öka risken för gastrointestinala blödningar inklusive, men inte begränsat till:

   • Aktiv magsårsjukdom
   • Kända intraluminala metastaserande lesioner med risk för blödning
   • Inflammatorisk tarmsjukdom (t. ulcerös kolit, Crohns sjukdom) eller andra gastrointestinala tillstånd med ökad risk för perforering
   • Anamnes med bukfistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal abscess inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling
   • Grad 3/4 diarré
6. Korrigerat QT-intervall (QTc) > 450 millisekunder med Barzetts formel

7. Historik av något eller flera av följande kardiovaskulära tillstånd under de senaste 6 månaderna:

   • Hjärtangioplastik eller stenting
   • Hjärtinfarkt
   • Instabil angina
   • Kranskärlsbypassoperation
   • Symtomatisk perifer kärlsjukdom
   • Klass III eller IV kongestiv hjärtsvikt, enligt definitionen av New York Heart Association (NYHA)
   • Dåligt kontrollerad hypertoni [definieras som systoliskt blodtryck (SBP) på ≥140 mmHg eller diastoliskt blodtryck (DBP) på ≥ 90 mmHg].

   Obs: Initiering eller justering av blodtryckssänkande medicin(er) är tillåten innan studiestart. BP måste omvärderas vid två tillfällen som är åtskilda med minst 1 timme; vid vart och ett av dessa tillfällen måste medelvärdet (av 3 avläsningar) SBP/DBP-värden från varje BP-bedömning vara <140/90 mmHg för att en försöksperson ska vara berättigad till studien (se studieprotokollet för detaljer om BP-kontroll och omprövning innan studieanmälan)

8. Historik av cerebrovaskulär olycka inklusive transient ischemisk attack (TIA), lungemboli eller obehandlad djup ventrombos (DVT) under de senaste 6 månaderna.

   • Obs: Försökspersoner med nyligen DVT som har behandlats med terapeutiska antikoagulerande medel i minst 6 veckor är berättigade

9. Större operationer eller trauma inom 28 dagar före studieinskrivning eller något icke-läkande sår, fraktur eller sår (ingrepp såsom kateterplacering anses inte vara större)
10. Känd omedelbar eller fördröjd överkänslighetsreaktion eller egendom mot läkemedel som är kemiskt relaterade till Pazopanib eller Gemcitabin
11. Bevis på aktiv blödning eller blödande diates
12. Kända endobronkiala lesioner och/eller lesioner som infiltrerar stora lungkärl
13. Hemoptys över 2,5 ml (eller en halv tesked) inom 8 veckor före den första dosen av studieläkemedlet
14. Alla allvarliga och/eller instabila redan existerande medicinska, psykiatriska eller andra tillstånd som kan störa patientens säkerhet, tillhandahållande av informerat samtycke eller efterlevnad av studieprocedurer
15. Kan inte eller vill avbryta användningen av förbjudna läkemedel som anges i studieprotokollet under minst 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet och under studiens varaktighet

16. Behandling med någon av följande anticancerterapier

    • Strålbehandling, kirurgi eller tumörembolisering inom 14 dagar före den första dosen av studieläkemedlet
    • Kemoterapi, immunterapi, biologisk terapi, undersökningsterapi eller hormonbehandling inom 14 dagar eller fem halveringstider av ett läkemedel (beroende på vilket som är längre) före den första dosen av studieläkemedlet
17. Eventuell pågående toxicitet från tidigare anti-cancerterapi som är >Grad 1 och/eller som fortskrider i svårighetsgrad, förutom alopeci

18. Graviditet (för kvinnor i fertil ålder som bekräftas genom negativt serumgraviditetstest) eller amningsperiod

    Kvinnor i fertil ålder:

    saknade preventivmedel (Pearl-Index <1, t.ex. hormonellt preventivmedel inklusive det kombinerade p-piller, depotplåstret och den p-vaginalring, intrauterin utrustning eller sterilisering) i 14 dagar före exponering för prövningsprodukt, under studiebehandling och i minst 21 dagar efter den sista dosen av prövningsprodukten.

19. Medicinska eller psykologiska tillstånd som inte skulle tillåta försökspersonen att slutföra studien eller underteckna informerat samtycke
20. Rättslig oförmåga eller begränsad rättskapacitet
21. Deltagande i en annan klinisk studie med experimentell terapi inom 30 dagar före studieregistrering