Пазопаниб в сравнении с пазопанибом плюс гемцитабин (PazoDoble)

Критерии включения:

1. Субъекты должны предоставить информированное согласие до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение. Процедуры, проводимые в рамках обычного клинического ведения субъекта (например, анализ крови, визуализирующие исследования) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для скрининга или в исходных целях при условии, что эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом.
2. Гистологически или цитологически подтвержденная лейомиосаркома матки или карциносаркома матки, включая любые подтипы
3. Пациенты с противопоказаниями к доксорубицину ИЛИ пациенты, которые ранее получали химиотерапию
4. У пациентов, ранее получавших антрациклиновую терапию, нормальная сердечная функция с ФВ ЛЖ не менее 50% должна оцениваться с помощью количественной эхокардиограммы или MUGA-сканирования.
5. Предварительная химиотерапия, содержащая гемцитабин, разрешена при условии, что с момента последней дозы терапии прошло не менее 8 недель.
6. Статус производительности ECOG 0-1
7. Не моложе 18 лет
8. Поддающееся измерению заболевание по критериям RECIST v 1.1 (в случае уменьшения объема опухоли - стадирование КТ после операции)
9. Способен проглотить и удержать пероральное лекарство
10. Адекватная функция системы органов, как определено в таблице 1

Таблица 1: Определения адекватной функции органов Система Лабораторные показатели Гематологические Абсолютное число нейтрофилов (АНЧ) > = 1,5 X 109/л Гемоглобин1 > = 9 г/дл (5,6 ммоль/л) Тромбоциты > = 100 X 109/л Протромбиновое время (ПВ) ) или международное нормализованное отношение (МНО)4 <= 1,2 X верхняя граница нормы (ВГН) Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <= 1,2 X ВГН Печень2 Общий билирубин <= 1,5 X ВГН АСТ и АЛТ <= 2,5 X ВГН Почечный креатинин сыворотки <= 1,5 мг/дл (133 мкмоль/л)

Или, если больше 1,5 мг/дл:

Расчетный клиренс креатинина > = 50 мл/мин

Отношение белка к креатинину в моче (UPC)3 < 1

1. Субъектам, возможно, не было переливания крови в течение 7 дней до скрининговой оценки.
2. Одновременное повышение уровня билирубина и АСТ/АЛТ более 1,0 x ВГН не допускается.
3. Если UPC > = 1, необходимо оценить белок мочи за 24 часа. Субъекты должны иметь значение белка мочи за 24 часа <1 г, чтобы иметь право на участие.
4. Субъекты, получающие антикоагулянтную терапию, имеют право на участие, если их МНО стабильно и находится в пределах рекомендуемого диапазона для желаемого уровня антикоагулянта.

11. Не детородный потенциал (т. е. физиологически неспособные забеременеть), включая любую женщину, у которой было:

• Гистерэктомия
• Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
• Двусторонняя перевязка маточных труб
• Субъекты в постменопаузе, не использующие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение ≥ 1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, в сомнительных случаях, иметь значение фолликулостимулирующего гормона (ФСГ)> 40 мМЕ/мл и значение эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л).

Субъекты, использующие ЗГТ, должны иметь полное прекращение менструаций в течение >= 1 года и быть старше 45 лет ИЛИ иметь документированные доказательства менопаузы, основанные на концентрации ФСГ и эстрадиола до начала ЗГТ.

ИЛИ

Отрицательный сывороточный тест на беременность у женщин детородного возраста, проведенный в течение 1 недели до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и согласие на использование адекватной контрацепции. Приемлемые методы контрацепции, используемые последовательно и в соответствии с этикеткой продукта и инструкциями врачей, следующие за 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и в течение не менее 21 дня после последней дозы исследуемого продукта:

• Полное воздержание от половых контактов
• Оральные контрацептивы, либо комбинированные, либо только прогестагены
• Инъекционный прогестаген
• Имплантаты левоноргестрела
• Эстрогенное вагинальное кольцо
• Пластыри для чрескожной контрацепции
• Внутриматочная спираль (ВМС) или внутриматочная система (ВМС) с документально подтвержденной частотой отказов менее 1% в год
• Стерилизация партнера-мужчины (вазэктомия с подтверждением азооспермии) до включения женщины в исследование, и этот мужчина является единственным партнером для этого субъекта.
• Метод двойного барьера: презерватив и окклюзионный колпачок (диафрагма или колпачки для шейки матки/свода) с вагинальным спермицидным средством (пена/гель/пленка/крем/суппозиторий). следует воздерживаться от грудного вскармливания в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

Критерий исключения:

1. Предыдущее злокачественное новообразование

   • Примечание. Подходят субъекты, у которых было другое злокачественное новообразование и у которых не было признаков заболевания в течение 5 лет, или субъекты с полной резекцией в анамнезе немеланоматозной карциномы кожи или успешно вылеченной карциномой in situ.

2. Пациент ранее получал лечение любым антиангиогенным средством, включая бевацизумаб и ингибиторы тирозинкиназы.
3. Активное злокачественное новообразование или любое злокачественное новообразование за последние 5 лет до первой дозы исследуемого препарата, кроме LMS и CS
4. Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеальные метастазы, за исключением лиц, которые ранее лечили метастазы в ЦНС, не имеют симптомов и не нуждались в стероидах или противосудорожных препаратах в течение 6 месяцев до первой дозы исследования. лекарство. Скрининг с визуализацией ЦНС (компьютерная томография [КТ] или магнитно-резонансная томография [МРТ]) требуется только при наличии клинических показаний или если у субъекта в анамнезе есть метастазы в ЦНС.

5. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, которые могут увеличить риск желудочно-кишечного кровотечения, включая, но не ограничиваясь:

   • Активная пептическая язва
   • Известные внутрипросветные метастатические поражения с риском кровотечения
   • Воспалительные заболевания кишечника (например, язвенный колит, болезнь Крона) или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
   • Свищ брюшной полости, перфорация желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшной абсцесс в анамнезе в течение 28 дней до начала исследуемого лечения
   • Диарея 3/4 степени
6. Скорректированный интервал QT (QTc)> 450 миллисекунд с использованием формулы Барцетта

7. История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

   • Кардиальная ангиопластика или стентирование
   • Инфаркт миокарда
   • Нестабильная стенокардия
   • Аортокоронарное шунтирование
   • Симптоматическое заболевание периферических сосудов
   • Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
   • Плохо контролируемая артериальная гипертензия [определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥140 мм рт.ст. или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст.].

   Примечание. До включения в исследование разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов. АД необходимо повторно оценивать в двух случаях с промежутком не менее 1 часа; в каждом из этих случаев средние (из 3 показаний) значения САД/ДАД при каждой оценке АД должны быть <140/90 мм рт.ст., чтобы субъект соответствовал критериям для участия в исследовании (см. повторная оценка перед зачислением на обучение)

8. История нарушения мозгового кровообращения, включая транзиторную ишемическую атаку (ТИА), тромбоэмболию легочной артерии или нелеченый тромбоз глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев.

   • Примечание. Подходят субъекты с недавним ТГВ, получавшие терапевтические антикоагулянты в течение не менее 6 недель.

9. Обширное хирургическое вмешательство или травма в течение 28 дней до включения в исследование или любая незаживающая рана, перелом или язва (такие процедуры, как установка катетера, не считаются серьезными)
10. Известная реакция гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость препаратов, химически родственных пазопанибу или гемцитабину.
11. Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза
12. Известные эндобронхиальные поражения и/или поражения, инфильтрирующие крупные легочные сосуды
13. Кровохарканье более 2,5 мл (или пол чайной ложки) в течение 8 недель до первой дозы исследуемого препарата
14. Любое серьезное и / или нестабильное ранее существовавшее медицинское, психиатрическое или другое состояние, которое может помешать безопасности субъекта, предоставлению информированного согласия или соблюдению процедур исследования.
15. Неспособность или нежелание прекратить использование запрещенных препаратов, перечисленных в протоколе исследования, в течение как минимум 14 дней или пяти периодов полураспада препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата и на протяжении всего исследования.

16. Лечение любой из следующих противораковых терапий

    • Лучевая терапия, хирургическое вмешательство или эмболизация опухоли в течение 14 дней до первой дозы исследуемого препарата
    • Химиотерапия, иммунотерапия, биологическая терапия, экспериментальная терапия или гормональная терапия в течение 14 дней или пяти периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до первой дозы исследуемого препарата
17. Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая >1 степени и/или прогрессирует по степени тяжести, за исключением алопеции.

18. Беременность (для женщин детородного возраста, подтвержденная отрицательным сывороточным тестом на беременность) или период лактации

    Женщины детородного возраста:

    отсутствие контрацепции (Pearl-Index <1, т.е. гормональная контрацепция, включая комбинированные оральные контрацептивы, трансдермальный пластырь и противозачаточное вагинальное кольцо, внутриматочные средства или средства стерилизации) в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, во время исследуемого лечения и в течение как минимум 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.

19. Медицинские или психологические условия, которые не позволяют субъекту завершить исследование или подписать информированное согласие.
20. Недееспособность или ограниченная дееспособность
21. Участие в другом клиническом исследовании с экспериментальной терапией в течение 30 дней до включения в исследование