Pazopanib vs. Pazopanib más gemcitabina (PazoDoble)

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben dar su consentimiento informado antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado se pueden utilizar con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo.
2. Leiomiosarcoma uterino o carcinosarcoma uterino confirmado histológicamente o citológicamente, incluidos todos los subtipos
3. Pacientes con una contraindicación para la doxorrubicina O pacientes que deben haber recibido quimioterapias previas
4. Para los pacientes con tratamiento previo con antraciclinas, se debe evaluar la función cardíaca normal con FEVI de al menos el 50 % mediante ecocardiograma cuantitativo o exploración MUGA.
5. Se permite la quimioterapia previa que contenga gemcitabina siempre que hayan transcurrido al menos 8 semanas desde la última dosis de la terapia.
6. Estado funcional ECOG 0-1
7. Al menos 18 años
8. Enfermedad medible según los criterios RECIST v 1.1 (en caso de citorreducción tumoral - tomografía computarizada de estadificación después de la cirugía)
9. Capaz de tragar y retener la medicación oral.
10. Función adecuada del sistema de órganos como se define en la Tabla 1

Tabla 1: Definiciones para la función adecuada de los órganos Valores de laboratorio del sistema Hematológico Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > = 1,5 X 109/L Hemoglobina1 > = 9 g/dL (5,6 mmol/L) Plaquetas > = 100 X 109/L Tiempo de protrombina (TP) ) o índice internacional normalizado (INR)4 <= 1,2 X límite superior de la normalidad (ULN) Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <= 1,2 X ULN Hepático2 Bilirrubina total <= 1,5 X ULN AST y ALT <= 2,5 X ULN Renal Creatinina sérica <= 1,5 mg/dL (133 µmol/L)

O, si es superior a 1,5 mg/dL:

Depuración de creatinina calculada > = 50 ml/min

Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC)3 < 1

1. Es posible que los sujetos no hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días anteriores a la evaluación de detección.
2. No se permiten elevaciones concomitantes de bilirrubina y AST/ALT por encima de 1,0 x ULN
3. Si UPC > = 1, entonces se debe evaluar una proteína en orina de 24 horas. Los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas <1 g para ser elegibles.
4. Los sujetos que reciben terapia anticoagulante son elegibles si su INR es estable y está dentro del rango recomendado para el nivel deseado de anticoagulación.

11. Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

• una histerectomia
• Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
• Una ligadura de trompas bilateral
• Es posmenopáusica Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante ≥ 1 año y tener más de 45 años de edad, O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 mUI/mL y un valor de estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L).

Los sujetos que usan TRH deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante >= 1 año y tener más de 45 años de edad O haber tenido evidencia documentada de menopausia según las concentraciones de FSH y estradiol antes del inicio de la TRH

O

Prueba de embarazo en suero negativa de mujeres en edad fértil realizada dentro de la semana anterior a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepta usar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos aceptables, cuando se usan consistentemente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones de los médicos, son los que se siguen durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación:

• Abstinencia total de las relaciones sexuales.
• Anticonceptivo oral, ya sea combinado o progestágeno solo
• Progestágeno inyectable
• Implantes de levonorgestrel
• anillo vaginal estrogénico
• Parches anticonceptivos percutáneos
• Dispositivo intrauterino (DIU) o sistema intrauterino (IUS) con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año
• Esterilización de la pareja masculina (vasectomía con documentación de azoospermia) antes de la entrada del sujeto femenino en el estudio, y este hombre es la única pareja para ese sujeto
• Método de doble barrera: preservativo y un capuchón oclusivo (diafragma o capuchón cervical/bóveda) con un agente espermicida vaginal (espuma/gel/película/crema/supositorio) Las mujeres que estén amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y debe abstenerse de amamantar durante el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

1. Neoplasia maligna previa

   • Nota: Los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante 5 años, o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso completamente resecado o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles.

2. El paciente ha recibido tratamiento previo con cualquier agente antiangiogénico, incluidos bevacizumab e inhibidores de la tirosina quinasa.
3. Neoplasia maligna activa o cualquier neoplasia maligna en los últimos 5 años antes de la primera dosis del fármaco del estudio que no sea LMS y CS
4. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o leptomeníngeas, excepto en personas que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas, estén asintomáticas y no hayan requerido esteroides o medicamentos anticonvulsivos durante los 6 meses anteriores a la primera dosis del estudio. droga. La detección con estudios de imágenes del SNC (tomografía computarizada [TC] o imágenes por resonancia magnética [IRM]) se requiere solo si está clínicamente indicado o si el sujeto tiene antecedentes de metástasis en el SNC

5. Anomalías gastrointestinales clínicamente significativas que pueden aumentar el riesgo de hemorragia gastrointestinal, incluidas, entre otras, las siguientes:

   • Enfermedad de úlcera péptica activa
   • Lesión/es metastásica intraluminal conocida/s con riesgo de sangrado
   • Enfermedad inflamatoria intestinal (p. colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
   • Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
   • Diarrea grado 3/4
6. Intervalo QT corregido (QTc) > 450 milisegundos utilizando la fórmula de Barzett

7. Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

   • Angioplastia cardíaca o colocación de stent
   • Infarto de miocardio
   • angina inestable
   • Cirugía de injerto de bypass de arteria coronaria
   • Enfermedad vascular periférica sintomática
   • Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
   • Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥140 mmHg o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 90 mmHg].

   Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. La PA debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 1 hora; en cada una de estas ocasiones, los valores medios (de 3 lecturas) de PAS/PAD de cada evaluación de la PA deben ser <140/90 mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio (consulte el protocolo del estudio para obtener detalles sobre el control de la PA y reevaluación antes de la inscripción en el estudio)

8. Antecedentes de accidente cerebrovascular, incluido ataque isquémico transitorio (AIT), embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses.

   • Nota: Los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas son elegibles

9. Cirugía mayor o trauma dentro de los 28 días anteriores a la inscripción en el estudio o cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza (procedimientos como la colocación de un catéter no se consideran importantes)
10. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con pazopanib o gemcitabina
11. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
12. Lesiones endobronquiales conocidas y/o lesiones que infiltran los principales vasos pulmonares
13. Hemoptisis superior a 2,5 ml (o media cucharadita) en las 8 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
14. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la prestación del consentimiento informado o el cumplimiento de los procedimientos del estudio.
15. No puede o no quiere interrumpir el uso de medicamentos prohibidos enumerados en el protocolo del estudio durante al menos 14 días o cinco vidas medias de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio y durante la duración del estudio

16. Tratamiento con cualquiera de las siguientes terapias contra el cáncer

    • Radioterapia, cirugía o embolización tumoral en los 14 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio
    • Quimioterapia, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de investigación o terapia hormonal dentro de los 14 días o cinco semividas de un fármaco (lo que sea más largo) antes de la primera dosis del fármaco del estudio
17. Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad, excepto alopecia

18. Embarazo (para mujeres en edad fértil que se confirmará mediante una prueba de embarazo en suero negativa) o período de lactancia

    Mujeres en edad fértil:

    anticoncepción faltante (Pearl-Index <1, p. anticoncepción hormonal, incluida la píldora anticonceptiva oral combinada, el parche transdérmico y el anillo vaginal anticonceptivo, los dispositivos intrauterinos o la esterilización) durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el tratamiento del estudio y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación.

19. Condiciones médicas o psicológicas que no permitirían al sujeto completar el estudio o firmar el consentimiento informado
20. Incapacidad legal o capacidad legal limitada
21. Participación en otro estudio clínico con terapia experimental dentro de los 30 días anteriores a la inscripción en el estudio