Pazopanib vs. Pazopanib plus Gemcitabin (PazoDoble)

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine Einverständniserklärung nach Aufklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten. Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, Bildgebungsstudie) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden, können für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, sofern diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden
2. Histologisch oder zytologisch bestätigtes Uterus-Leiomyosarkom oder Uterus-Karzinosarkom, einschließlich aller Subtypen
3. Patienten mit einer Kontraindikation für Doxorubicin ODER Patienten müssen vorherige Chemotherapien erhalten haben
4. Bei Patienten mit vorheriger Anthrazyklintherapie muss eine normale Herzfunktion mit LVEF von mindestens 50 % durch ein quantitatives Echokardiogramm oder einen MUGA-Scan beurteilt werden
5. Eine vorherige Gemcitabin-haltige Chemotherapie ist zulässig, sofern seit der letzten Therapiedosis mindestens 8 Wochen vergangen sind
6. ECOG-Leistungsstatus 0-1
7. Mindestens 18 Jahre alt
8. Messbare Erkrankung gemäß RECIST v 1.1-Kriterien (bei Tumordebulking – Staging CT-Scan nach Operation)
9. Kann orale Medikamente schlucken und behalten
10. Angemessene Funktion des Organsystems wie in Tabelle 1 definiert

Tabelle 1: Definitionen für ein angemessenes Organfunktionssystem Laborwerte Hämatologisch Absolute Neutrophilenzahl (ANC) > = 1,5 x 109/l Hämoglobin1 > = 9 g/dl (5,6 mmol/l) Thrombozyten > = 100 x 109/l Prothrombinzeit (PT ) oder international normalisiertes Verhältnis (INR)4 <= 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) Partielle Thromboplastinzeit (PTT) <=1,2 x ULN Leber2 Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN AST und ALT <= 2,5 x ULN Kreatinin im Nierenserum <= 1,5 mg/dL (133 µmol/L)

Oder, wenn mehr als 1,5 mg/dL:

Berechnete Kreatinin-Clearance > = 50 ml/min

Verhältnis von Protein zu Kreatinin im Urin (UPC)3 < 1

1. Die Probanden dürfen innerhalb von 7 Tagen vor der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten haben.
2. Gleichzeitige Erhöhungen von Bilirubin und AST/ALT über 1,0 x ULN sind nicht zulässig
3. Wenn UPC > = 1, muss ein 24-Stunden-Urin-Protein bewertet werden. Die Probanden müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein.
4. Probanden, die eine Antikoagulanzientherapie erhalten, sind geeignet, wenn ihre INR stabil ist und innerhalb des empfohlenen Bereichs für das gewünschte Antikoagulationsniveau liegt

11. Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die Folgendes hatten:

• Eine Hysterektomie
• Eine bilaterale Ovarektomie (Ovarektomie)
• Eine bilaterale Tubenligatur
• Ist postmenopausal Studienteilnehmerinnen, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen seit ≥ 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein ODER, in fraglichen Fällen, einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 haben mIU/mL und einen Östradiolwert < 40pg/mL (<140 pmol/L).

Bei Probandinnen, die eine HRT anwenden, muss die Menstruation für >= 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und sie müssen älter als 45 Jahre sein ODER vor Beginn der HRT dokumentierte Anzeichen einer Menopause basierend auf FSH- und Östradiolkonzentrationen haben

ODER

Negativer Schwangerschaftstest im Serum von Frauen im gebärfähigen Alter, der innerhalb von 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung durchgeführt wurde, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und stimmt der Anwendung einer angemessenen Empfängnisverhütung zu. Akzeptable Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung mit dem Produktetikett und den Anweisungen der Ärzte für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des gesamten Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats zu befolgen:

• Völliger Verzicht auf Geschlechtsverkehr
• Orales Kontrazeptivum, entweder kombiniert oder Gestagen allein
• Injizierbares Gestagen
• Implantate von Levonorgestrel
• Östrogener Vaginalring
• Perkutane Verhütungspflaster
• Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS) mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr
• Sterilisation des männlichen Partners (Vasektomie mit Dokumentation der Azoospermie) vor dem Eintritt der weiblichen Testperson in die Studie, und dieser Mann ist der einzige Partner für diese Testperson
• Methode mit doppelter Barriere: Kondom und eine Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit einem vaginalen Spermizid (Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen). sollten während der gesamten Behandlungsdauer und für 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen.

Ausschlusskriterien:

1. Frühere Malignität

   • Hinweis: Probanden, die eine andere Malignität hatten und seit 5 Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind teilnahmeberechtigt.

2. Der Patient hat zuvor eine Behandlung mit einem antiangiogenen Mittel erhalten, einschließlich Bevacizumab und Tyrosinkinase-Inhibitoren
3. Aktive Malignität oder jede Malignität in den letzten 5 Jahren vor der ersten Dosis des Studienmedikaments außer LMS und CS
4. Anamnese oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealen Metastasen, außer bei Personen mit zuvor behandelten ZNS-Metastasen, die asymptomatisch sind und 6 Monate vor der ersten Studiendosis keine Steroide oder Medikamente gegen Krampfanfälle benötigten Arzneimittel. Screening mit bildgebenden Untersuchungen des ZNS (Computertomographie [CT] oder Magnetresonanztomographie [MRT]) ist nur erforderlich, wenn dies klinisch angezeigt ist oder wenn der Patient in der Vorgeschichte ZNS-Metastasen hatte

5. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, die das Risiko für gastrointestinale Blutungen erhöhen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • Aktive Ulkuskrankheit
   • Bekannte intraluminale metastatische(n) Läsion(en) mit Blutungsrisiko
   • Entzündliche Darmerkrankungen (z. Colitis ulcerosa, Morbus Crohn) oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
   • Anamnese von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
   • Durchfall Grad 3/4
6. Korrigiertes QT-Intervall (QTc) > 450 Millisekunden unter Verwendung der Barzett-Formel

7. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

   • Herzangioplastie oder Stenting
   • Herzinfarkt
   • Instabile Angina pectoris
   • Koronararterien-Bypass-Operation
   • Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
   • Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert
   • Schlecht eingestellter Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 140 mmHg oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 mmHg].

   Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Der Blutdruck muss zwei Mal im Abstand von mindestens 1 Stunde neu bewertet werden; bei jeder dieser Gelegenheiten muss der Mittelwert (aus 3 Messungen) der SBD/DBP-Werte aus jeder BD-Beurteilung < 140/90 mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt (siehe Studienprotokoll für Einzelheiten zur BD-Kontrolle und Neubegutachtung vor Studienbeginn)

8. Vorgeschichte eines zerebrovaskulären Unfalls einschließlich transitorischer ischämischer Attacke (TIA), Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate.

   • Hinweis: Patienten mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt

9. Größere Operation oder Trauma innerhalb von 28 Tagen vor Studieneinschluss oder jede nicht heilende Wunde, Fraktur oder Geschwür (Eingriffe wie die Platzierung eines Katheters gelten nicht als schwerwiegend)
10. Bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Pazopanib oder Gemcitabin verwandt sind
11. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese
12. Bekannte endobronchiale Läsionen und/oder Läsionen, die größere Lungengefäße infiltrieren
13. Hämoptyse von mehr als 2,5 ml (oder einem halben Teelöffel) innerhalb von 8 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
14. Jeder schwerwiegende und/oder instabile, bereits bestehende medizinische, psychiatrische oder andere Zustand, der die Sicherheit des Probanden, die Einwilligung nach Aufklärung oder die Einhaltung der Studienverfahren beeinträchtigen könnte
15. Unfähig oder nicht bereit, die Anwendung verbotener Medikamente, die im Studienprotokoll aufgeführt sind, für mindestens 14 Tage oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und für die Dauer der Studie einzustellen

16. Behandlung mit einer der folgenden Krebstherapien

    • Strahlentherapie, Operation oder Tumorembolisation innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
    • Chemotherapie, Immuntherapie, biologische Therapie, Prüftherapie oder Hormontherapie innerhalb von 14 Tagen oder fünf Halbwertszeiten eines Medikaments (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments
17. Jede anhaltende Toxizität aus einer vorherigen Krebstherapie, die >Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet, außer Alopezie

18. Schwangerschaft (bei Frauen im gebärfähigen Alter durch negativen Schwangerschaftstest im Serum zu bestätigen) oder Stillzeit

    Frauen im gebärfähigen Alter:

    fehlende Verhütung (Pearl-Index <1, z.B. hormonelle Kontrazeption, einschließlich der kombinierten oralen Kontrazeptiva, des transdermalen Pflasters und des kontrazeptiven Vaginalrings, Intrauterinpessaren oder Sterilisation) für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während der Studienbehandlung und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.

19. Medizinische oder psychologische Bedingungen, die es dem Probanden nicht erlauben würden, die Studie abzuschließen oder eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen
20. Geschäftsunfähigkeit oder beschränkte Geschäftsfähigkeit
21. Teilnahme an einer anderen klinischen Studie mit experimenteller Therapie innerhalb von 30 Tagen vor Studieneinschluss