Pazopanib contre Pazopanib Plus Gemcitabine (PazoDoble)

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent fournir un consentement éclairé avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude, et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi. Les procédures effectuées dans le cadre de la gestion clinique de routine du sujet (par exemple, numération globulaire, étude d'imagerie) et obtenues avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisées à des fins de dépistage ou de référence à condition que ces procédures soient menées comme spécifié dans le protocole
2. Léiomyosarcome utérin ou carcinosarcome utérin confirmé histologiquement ou cytologiquement, y compris tous les sous-types
3. Les patients avec une contre-indication à la doxorubicine OU les patients doivent avoir reçu des chimiothérapies antérieures
4. Pour les patients ayant déjà reçu un traitement par anthracyclines, une fonction cardiaque normale avec une FEVG d'au moins 50 % doit être évaluée par échocardiogramme quantitatif ou MUGA scan
5. Une chimiothérapie antérieure contenant de la gemcitabine est autorisée à condition qu'au moins 8 semaines se soient écoulées depuis la dernière dose de traitement
6. Statut de performance ECOG 0-1
7. Au moins 18 ans
8. Maladie mesurable selon les critères RECIST v 1.1 (en cas de debulking tumoral - staging CT-scan après chirurgie)
9. Capable d'avaler et de retenir des médicaments oraux
10. Fonction adéquate du système organique tel que défini dans le tableau 1

Tableau 1 : Définitions des valeurs de laboratoire du système de fonction organique adéquate Hématologie Nombre absolu de neutrophiles (ANC) > = 1,5 X 109/L Hémoglobine1 > = 9 g/dL (5,6 mmol/L) Plaquettes > = 100 X 109/L Temps de prothrombine (PT ) ou rapport international normalisé (INR)4 <= 1,2 X limite supérieure de la normale (LSN) Temps de thromboplastine partielle (PTT) <=1,2 X LSN Hépatique2 Bilirubine totale <= 1,5 X LSN AST et ALT <= 2,5 X LSN Rénal Créatinine sérique <= 1,5 mg/dL (133 µmol/L)

Ou, si supérieur à 1,5 mg/dL :

Clairance de la créatinine calculée > = 50 mL/min

Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC)3 < 1

1. Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours précédant l'évaluation de dépistage.
2. Les élévations concomitantes de la bilirubine et de l'AST/ALT au-dessus de 1,0 x LSN ne sont pas autorisées
3. Si UPC > = 1, alors une protéine urinaire de 24 heures doit être évaluée. Les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures <1 g pour être éligibles.
4. Les sujets recevant un traitement anticoagulant sont éligibles si leur INR est stable et dans la plage recommandée pour le niveau d'anticoagulation souhaité

11. Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute femme qui a eu :

• Une hystérectomie
• Une ovariectomie bilatérale (ovariectomie)
• Une ligature bilatérale des trompes
• Les sujets post-ménopausiques n'utilisant pas de traitement hormonal substitutif (THS) doivent avoir connu un arrêt total des menstruations pendant ≥ 1 an et être âgés de plus de 45 ans, OU, dans les cas douteux, avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH) > 40 mUI/mL et une valeur d'estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L).

Les sujets utilisant un THS doivent avoir connu un arrêt total des menstruations pendant> = 1 an et être âgés de plus de 45 ans OU avoir eu des preuves documentées de ménopause sur la base des concentrations de FSH et d'estradiol avant le début du THS

OU

Test de grossesse sérique négatif des femmes en âge de procréer effectué dans la semaine précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose, et accepte d'utiliser une contraception adéquate. Les méthodes contraceptives acceptables, lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et conformément à l'étiquette du produit et aux instructions des médecins, sont suivies pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant toute la période de dosage et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental :

• Abstinence complète de rapports sexuels
• Contraceptif oral, combiné ou progestatif seul
• Progestatif injectable
• Implants de lévonorgestrel
• Anneau vaginal oestrogénique
• Patchs contraceptifs percutanés
• Dispositif intra-utérin (DIU) ou système intra-utérin (SIU) avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an
• Stérilisation du partenaire masculin (vasectomie avec documentation de l'azoospermie) avant l'entrée du sujet féminin dans l'étude, et cet homme est le seul partenaire pour ce sujet
• Méthode à double barrière : préservatif et cape occlusive (diaphragme ou capes cervicales/de voûte) avec un agent spermicide vaginal (mousse/gel/film/crème/suppositoire) Les femmes qui allaitent doivent arrêter l'allaitement avant la première dose du médicament à l'étude et doit s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

1. Malignité antérieure

   • Remarque : Les sujets qui ont eu une autre tumeur maligne et qui n'ont pas eu de maladie pendant 5 ans, ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanome complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.

2. Le patient a déjà reçu un traitement avec un agent anti-angiogénique, y compris le bevacizumab et les inhibiteurs de la tyrosine kinase
3. Malignité active ou toute malignité au cours des 5 dernières années avant la première dose du médicament à l'étude autre que LMS et CS
4. Antécédents ou preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) ou leptoméningées, à l'exception des personnes qui ont déjà traité des métastases du SNC, sont asymptomatiques et n'ont pas eu besoin de stéroïdes ou de médicaments anti-épileptiques pendant 6 mois avant la première dose de l'étude médicament. Le dépistage par des études d'imagerie du SNC (tomodensitométrie [CT] ou imagerie par résonance magnétique [IRM]) n'est requis que si cela est cliniquement indiqué ou si le sujet a des antécédents de métastases du SNC

5. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives pouvant augmenter le risque de saignement gastro-intestinal, y compris, mais sans s'y limiter :

   • Ulcère peptique actif
   • Lésion(s) métastatique(s) intraluminale(s) connue(s) avec risque de saignement
   • Maladie intestinale inflammatoire (par ex. colite ulcéreuse, maladie de Crohn), ou d'autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
   • Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude
   • Diarrhée de grade 3/4
6. Intervalle QT corrigé (QTc) > 450 millisecondes en utilisant la formule de Barzett

7. Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

   • Angioplastie cardiaque ou stenting
   • Infarctus du myocarde
   • Une angine instable
   • Chirurgie de greffe de pontage coronarien
   • Maladie vasculaire périphérique symptomatique
   • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA)
   • Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 140 mmHg ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg].

   Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. La TA doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 1 heure ; à chacune de ces occasions, la moyenne (de 3 lectures) des valeurs SBP / DBP de chaque évaluation de la BP doit être <140/90 mmHg pour qu'un sujet soit éligible à l'étude (se référer au protocole de l'étude pour plus de détails sur le contrôle de la BP et réévaluation avant l'inscription à l'étude)

8. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, y compris accident ischémique transitoire (AIT), embolie pulmonaire ou thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois.

   • Remarque : les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles

9. Chirurgie majeure ou traumatisme dans les 28 jours précédant l'inscription à l'étude ou toute plaie, fracture ou ulcère non cicatrisant (procédures telles que la mise en place d'un cathéter non considérées comme majeures)
10. Réaction connue d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement apparentés au pazopanib ou à la gemcitabine
11. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique
12. Lésions endobronchiques connues et/ou lésions infiltrant les principaux vaisseaux pulmonaires
13. Hémoptysie supérieure à 2,5 mL (ou une demi-cuillère à thé) dans les 8 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude
14. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et / ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, la fourniture d'un consentement éclairé ou la conformité aux procédures d'étude
15. Incapable ou refusant d'interrompre l'utilisation des médicaments interdits répertoriés dans le protocole d'étude pendant au moins 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude et pour la durée de l'étude

16. Traitement avec l'un des traitements anticancéreux suivants

    • Radiothérapie, chirurgie ou embolisation tumorale dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude
    • Chimiothérapie, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie expérimentale ou thérapie hormonale dans les 14 jours ou cinq demi-vies d'un médicament (selon la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude
17. Toute toxicité en cours d'un traitement anticancéreux antérieur qui est> Grade 1 et / ou dont la gravité progresse, sauf l'alopécie

18. Grossesse (pour les femmes en âge de procréer à confirmer par un test de grossesse sérique négatif) ou période de lactation

    Femmes en âge de procréer :

    manque de contraception (Pearl-Index <1, par ex. contraception hormonale, y compris la pilule contraceptive orale combinée, le patch transdermique et l'anneau vaginal contraceptif, les dispositifs intra-utérins ou la stérilisation) pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant le traitement à l'étude et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental.

19. Conditions médicales ou psychologiques qui ne permettraient pas au sujet de terminer l'étude ou de signer un consentement éclairé
20. Incapacité juridique ou capacité juridique limitée
21. Participation à une autre étude clinique avec thérapie expérimentale dans les 30 jours précédant l'inscription à l'étude