Pazopanibe vs. Pazopanibe Mais Gencitabina (PazoDoble)

Critério de inclusão:

1. Os sujeitos devem fornecer consentimento informado antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento. Os procedimentos realizados como parte do manejo clínico de rotina do sujeito (por exemplo, hemograma, estudo de imagem) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser utilizados para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo
2. Leiomiossarcoma uterino ou carcinossarcoma uterino confirmado histologicamente ou citologicamente, incluindo quaisquer subtipos
3. Pacientes com contraindicação para doxorrubicina OU pacientes devem ter recebido quimioterapias anteriores
4. Para pacientes com terapia anterior com antraciclina, função cardíaca normal com FEVE, pelo menos 50% deve ser avaliada por ecocardiograma quantitativo ou varredura MUGA
5. Quimioterapia prévia contendo Gemcitabina é permitida desde que tenham decorrido pelo menos 8 semanas desde a última dose da terapia
6. Status de desempenho ECOG 0-1
7. Pelo menos 18 anos
8. Doença mensurável de acordo com os critérios RECIST v 1.1 (no caso de citorredução tumoral - tomografia computadorizada de estadiamento após a cirurgia)
9. Capaz de engolir e reter medicação oral
10. Função adequada do sistema de órgãos, conforme definido na Tabela 1

Tabela 1: Definições para Sistema de Função de Órgão Adequado Valores Laboratoriais Hematológicos Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) > = 1,5 X 109/L Hemoglobina1 > = 9 g/dL (5,6 mmol/L) Plaquetas > = 100 X 109/L Tempo de protrombina (TP) ) ou razão normalizada internacional (INR)4 <= 1,2 X limite superior do normal (LSN) Tempo de tromboplastina parcial (PTT) <=1,2 X LSN Hepática2 Bilirrubina total <= 1,5 X LSN AST e ALT <= 2,5 X LSN Renal Creatinina sérica <= 1,5 mg/dL (133 µmol/L)

Ou, se maior que 1,5 mg/dL:

Depuração de creatinina calculada > = 50 mL/min

Proteína da Urina para Proporção de Creatinina (UPC)3 < 1

1. Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias antes da avaliação de triagem.
2. Elevações concomitantes de bilirrubina e AST/ALT acima de 1,0 x LSN não são permitidas
3. Se UPC > = 1, então uma proteína de urina de 24 horas deve ser avaliada. Os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas <1g para serem elegíveis.
4. Indivíduos recebendo terapia anticoagulante são elegíveis se seu INR estiver estável e dentro da faixa recomendada para o nível desejado de anticoagulação

11. Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha:

• Uma histerectomia
• Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
• Uma ligadura tubária bilateral
• Está na pós-menopausa Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por ≥ 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 mIU/mL e valor de estradiol < 40pg/mL (<140 pmol/L).

Indivíduos em uso de TRH devem ter cessado totalmente a menstruação por >= 1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU ter evidências documentadas de menopausa com base nas concentrações de FSH e estradiol antes do início da TRH

OU

Teste de gravidez sérico negativo de mulheres com potencial para engravidar realizado dentro de 1 semana antes da primeira dose do tratamento do estudo, de preferência o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada. Métodos contraceptivos aceitáveis, quando usados ​​de forma consistente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções dos médicos, são seguidos por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental:

• Abstinência total de relações sexuais
• Anticoncepcional oral, combinado ou progestágeno isolado
• Progestágeno injetável
• Implantes de levonorgestrel
• anel vaginal estrogênico
• Adesivos anticoncepcionais percutâneos
• Dispositivo intrauterino (DIU) ou sistema intrauterino (SIU) com uma taxa de falha documentada inferior a 1% ao ano
• Esterilização do parceiro masculino (vasectomia com documentação de azoospermia) antes da entrada da mulher no estudo, e este homem é o único parceiro para essa pessoa
• Método de dupla barreira: preservativo e capuz oclusivo (diafragma ou capuz cervical) com um agente espermicida vaginal (espuma/gel/filme/creme/supositório). deve abster-se de amamentar durante todo o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.

Critério de exclusão:

1. Malignidade anterior

   • Nota: Indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por 5 anos, ou indivíduos com história de carcinoma cutâneo não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.

2. O paciente recebeu tratamento anterior com qualquer agente antiangiogênico, incluindo bevacizumabe e inibidores de tirosina quinase
3. Malignidade ativa ou qualquer malignidade nos últimos 5 anos antes da primeira dose do medicamento do estudo, exceto LMS e CS
4. História ou evidência clínica de sistema nervoso central (SNC) ou metástases leptomeníngeas, exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas, sejam assintomáticos e não tenham necessidade de esteróides ou medicação anticonvulsivante por 6 meses antes da primeira dose do estudo medicamento. A triagem com estudos de imagem do SNC (tomografia computadorizada [TC] ou ressonância magnética [MRI]) é necessária apenas se clinicamente indicada ou se o indivíduo tiver um histórico de metástases do SNC

5. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem aumentar o risco de sangramento gastrointestinal, incluindo, entre outros:

   • Úlcera péptica ativa
   • Lesão(ões) metastática(s) intraluminal(is) conhecida(s) com risco de sangramento
   • Doença inflamatória intestinal (por ex. colite ulcerativa, doença de Crohn) ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
   • História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo
   • Diarréia de grau 3/4
6. Intervalo QT corrigido (QTc) > 450 milissegundos usando a fórmula de Barzett

7. Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

   • Angioplastia ou stent cardíaco
   • Infarto do miocárdio
   • angina instável
   • Cirurgia de revascularização miocárdica
   • Doença vascular periférica sintomática
   • Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)
   • Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥140 mmHg ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg].

   Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo. A PA deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 1 hora; em cada uma dessas ocasiões, os valores médios (de 3 leituras) de PAS/PAD de cada avaliação de PA devem ser <140/90 mmHg para que um indivíduo seja elegível para o estudo (consulte o protocolo do estudo para obter detalhes sobre controle de PA e reavaliação antes da inscrição no estudo)

8. Histórico de acidente vascular cerebral, incluindo ataque isquêmico transitório (AIT), embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses.

   • Nota: Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis

9. Grande cirurgia ou trauma dentro de 28 dias antes da inscrição no estudo ou qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera (procedimentos como colocação de cateter não são considerados grandes)
10. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao Pazopanibe ou Gemcitabina
11. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica
12. Lesões endobrônquicas conhecidas e/ou lesões infiltrando grandes vasos pulmonares
13. Hemoptise em excesso de 2,5 mL (ou meia colher de chá) dentro de 8 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
14. Qualquer condição médica, psiquiátrica ou outra condição pré-existente grave e/ou instável que possa interferir na segurança do sujeito, no fornecimento de consentimento informado ou na conformidade com os procedimentos do estudo
15. Incapaz ou sem vontade de interromper o uso de medicamentos proibidos listados no protocolo do estudo por pelo menos 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento do estudo e durante o estudo

16. Tratamento com qualquer uma das seguintes terapias anticancerígenas

    • Radioterapia, cirurgia ou embolização tumoral dentro de 14 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo
    • Quimioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia experimental ou terapia hormonal dentro de 14 dias ou cinco meias-vidas de um medicamento (o que for mais longo) antes da primeira dose do medicamento em estudo
17. Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade, exceto alopecia

18. Gravidez (para mulheres com potencial para engravidar a confirmar por teste de gravidez sérico negativo) ou período de lactação

    Mulheres com potencial para engravidar:

    falta de contracepção (Pearl-Index <1, por ex. contracepção hormonal, incluindo pílula anticoncepcional oral combinada, adesivo transdérmico e anel vaginal contraceptivo, dispositivos intrauterinos ou esterilização) por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o tratamento do estudo e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental.

19. Condições médicas ou psicológicas que não permitiriam que o sujeito concluísse o estudo ou assinasse o consentimento informado
20. Incapacidade legal ou capacidade legal limitada
21. Participação em outro estudo clínico com terapia experimental dentro de 30 dias antes da inscrição no estudo