Pazopanib vs. Pazopanib Plus Gemcitabin (PazoDoble)

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí poskytnout informovaný souhlas před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii a musí být ochotny dodržovat léčbu a sledování. Postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie) a získané před podepsáním informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto postupy jsou prováděny tak, jak je uvedeno v protokolu.
2. Histologicky nebo cytologicky potvrzený děložní leiomyosarkom nebo děložní karcinosarkom včetně všech podtypů
3. Pacienti s kontraindikací doxorubicinu OR pacienti musí podstoupit předchozí chemoterapii
4. U pacientů s předchozí terapií antracykliny musí být normální srdeční funkce s LVEF alespoň 50 % hodnocena pomocí kvantitativního echokardiogramu nebo MUGA skenu
5. Předchozí chemoterapie obsahující gemcitabin je povolena za předpokladu, že od poslední dávky terapie uplynulo alespoň 8 týdnů
6. Stav výkonu ECOG 0-1
7. Minimálně 18 let
8. Měřitelné onemocnění podle kritérií RECIST v 1.1 (v případě debulkingu tumoru - staging CT-scan po operaci)
9. Schopný polykat a uchovávat perorální léky
10. Přiměřená funkce orgánového systému, jak je definováno v tabulce 1

Tabulka 1: Definice pro adekvátní orgánový funkční systém Laboratorní hodnoty Hematologické Absolutní počet neutrofilů (ANC) > = 1,5 X 109/L Hemoglobin1 > = 9 g/dl (5,6 mmol/L) Krevní destičky > = 100 X 109/L Protrombinový čas (PT ) nebo mezinárodní normalizovaný poměr (INR)4 <= 1,2 X horní hranice normy (ULN) Parciální tromboplastinový čas (PTT) <=1,2 X ULN Hepatický2 Celkový bilirubin <= 1,5 X ULN AST a ALT <= 2,5 X ULN Renální sérový kreatinin <= 1,5 mg/dl (133 µmol/l)

Nebo, pokud je vyšší než 1,5 mg/dl:

Vypočtená clearance kreatininu > = 50 ml/min

Poměr bílkovin v moči ke kreatininu (UPC)3 < 1

1. Subjekty nemusely mít transfuzi během 7 dnů před screeningovým hodnocením.
2. Současné zvýšení bilirubinu a AST/ALT nad 1,0 x ULN není povoleno
3. Je-li UPC > = 1, musí být stanovena bílkovina v moči za 24 hodin. Subjekty musí mít hodnotu bílkovin v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé.
4. Subjekty, které dostávají antikoagulační léčbu, jsou způsobilé, pokud je jejich INR stabilní a v rozmezí doporučeném pro požadovanou úroveň antikoagulace

11. Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:

• Hysterektomie
• Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
• Oboustranná tubární ligace
• Postmenopauzální subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a musí být starší 45 let, NEBO v pochybných případech mají hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 mIU/ml a hodnota estradiolu < 40 pg/ml (<140 pmol/l).

Subjekty užívající HRT musely zaznamenat úplné zastavení menstruace na >= 1 rok a být starší 45 let NEBO měly zdokumentované známky menopauzy na základě koncentrací FSH a estradiolu před zahájením HRT

NEBO

Negativní těhotenský test v séru u žen ve fertilním věku provedený během 1 týdne před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce. Přijatelné antikoncepční metody, pokud jsou používány důsledně a v souladu s etiketou na přípravku a pokyny lékařů, jsou takové, jaké jsou dodržovány po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, během období dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku:

• Úplná abstinence od pohlavního styku
• Perorální antikoncepce, buď kombinovaná, nebo samotný gestagen
• Injekční gestagen
• Implantáty levonorgestrelu
• Estrogenní vaginální kroužek
• Perkutánní antikoncepční náplasti
• Nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS) s dokumentovanou mírou selhání nižší než 1 % za rok
• Sterilizace mužského partnera (vazektomie s dokumentací azoospermie) před vstupem ženského subjektu do studie a tento muž je jediným partnerem tohoto subjektu
• Metoda s dvojitou bariérou: kondom a okluzivní čepice (bránice nebo cervikální čepice) s vaginálním spermicidním činidlem (pěna/gel/film/krém/čípek) Kojící ženy by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léku a by se měli zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léku.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí malignita

   • Poznámka: Vhodné jsou jedinci, kteří měli jinou malignitu a byli bez onemocnění po dobu 5 let, nebo jedinci s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčeni in situ karcinomem.

2. Pacient byl dříve léčen jakýmkoli antiangiogenním přípravkem včetně bevacizumabu a inhibitorů tyrozinkinázy
3. Aktivní malignita nebo jakákoli malignita v posledních 5 letech před první dávkou studovaného léku jiná než LMS a CS
4. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeálních metastáz, s výjimkou jedinců, kteří již dříve léčili metastázy do CNS, jsou asymptomatičtí a 6 měsíců před první dávkou studie nepotřebovali steroidy ani léky proti záchvatům lék. Screening pomocí zobrazovacích studií CNS (počítačová tomografie [CT] nebo magnetická rezonance [MRI]) je vyžadován pouze v případě, že je to klinicky indikováno nebo pokud má subjekt v anamnéze metastázy do CNS

5. Klinicky významné gastrointestinální abnormality, které mohou zvýšit riziko gastrointestinálního krvácení, včetně, ale bez omezení na:

   • Aktivní peptický vřed
   • Známá intraluminální metastatická léze/léze s rizikem krvácení
   • Zánětlivá onemocnění střev (např. ulcerózní kolitida, Crohnova choroba) nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
   • Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo nitrobřišního abscesu během 28 dnů před zahájením léčby ve studii
   • Průjem 3/4 stupně
6. Opravený interval QT (QTc) > 450 milisekund pomocí Barzettova vzorce

7. Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

   • Srdeční angioplastika nebo stentování
   • Infarkt myokardu
   • Nestabilní angina pectoris
   • Operace bypassu koronární tepny
   • Symptomatické onemocnění periferních cév
   • Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA)
   • Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥140 mmHg nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg].

   Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. TK musí být znovu zhodnocen při dvou příležitostech, které jsou odděleny minimálně 1 hodinou; v každém z těchto případů musí být průměrné (ze 3 měření) hodnoty SBP / DBP z každého hodnocení TK <140/90 mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii (podrobnosti o kontrole TK a přehodnocení před zápisem do studia)

8. Cévní mozková příhoda v anamnéze včetně tranzitorní ischemické ataky (TIA), plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) během posledních 6 měsíců.

   • Poznámka: Subjekty s nedávnou DVT, které byly léčeny terapeutickými antikoagulačními látkami po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilé

9. Velký chirurgický zákrok nebo trauma během 28 dnů před zařazením do studie nebo jakákoli nehojící se rána, zlomenina nebo vřed (postupy jako umístění katétru se nepovažují za závažné)
10. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné pazopanibu nebo gemcitabinu
11. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
12. Známé endobronchiální léze a/nebo léze infiltrující hlavní plicní cévy
13. Hemoptýza nad 2,5 ml (nebo jedna polovina čajové lžičky) během 8 týdnů před první dávkou studovaného léku
14. Jakýkoli závažný a/nebo nestabilní již existující zdravotní, psychiatrický nebo jiný stav, který by mohl narušit bezpečnost subjektu, poskytnutí informovaného souhlasu nebo dodržování studijních postupů
15. Neschopnost nebo ochota přerušit užívání zakázaných léků uvedených v protokolu studie po dobu alespoň 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva a po dobu trvání studie

16. Léčba kteroukoli z následujících protirakovinných terapií

    • Radiační terapie, chirurgický zákrok nebo embolizace nádoru během 14 dnů před první dávkou studovaného léku
    • Chemoterapie, imunoterapie, biologická léčba, výzkumná terapie nebo hormonální terapie během 14 dnů nebo pěti poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před první dávkou studovaného léčiva
17. Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protinádorové léčby, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti, s výjimkou alopecie

18. Těhotenství (u žen ve fertilním věku musí být potvrzeno negativním těhotenským testem v séru) nebo období laktace

    Ženy ve fertilním věku:

    chybějící antikoncepce (Pearl-Index <1, např. hormonální antikoncepce včetně kombinované perorální antikoncepční pilulky, transdermální náplasti a antikoncepčního vaginálního kroužku, nitroděložního tělíska nebo sterilizace) po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, během studijní léčby a po dobu alespoň 21 dní po poslední dávce hodnoceného přípravku.

19. Zdravotní nebo psychologické podmínky, které by subjektu nedovolily dokončit studii nebo podepsat informovaný souhlas
20. Právní nezpůsobilost nebo omezená způsobilost k právním úkonům
21. Účast v jiné klinické studii s experimentální terapií během 30 dnů před zařazením do studie