Efficacia di Avapro negli afroamericani obesi normotesi/ipertesi (Avapro3)

Utilizzando un disegno crossover, confronteremo gli effetti di un placebo rispetto a un antagonista del recettore dell'angiotensina II sulla risposta all'escrezione urinaria di sodio in soggetti obesi normotesi e in soggetti afroamericani ipertesi non trattati. Ci aspettiamo che la risposta dell'escrezione urinaria di sodio alla terapia con antagonisti del recettore dell'angiotensina II sarà inferiore nei soggetti sovrappeso/obesi ipertesi rispetto ai soggetti sovrappeso/obesi normotesi. Questo studio impiegherà anche uno studio farmacologico incrociato controllato con placebo in doppio cieco. Metà dei soggetti saranno normotesi e metà ipertesi naïve ai farmaci. I soggetti normotesi saranno identificati come descritto sopra per gli Studi 1 e 2. I soggetti ipertesi saranno identificati dal Dr. White o dal suo team nella clinica per l'ipertensione. Questi pazienti saranno limitati a quelli non attualmente in terapia antipertensiva.

Questo studio comporterà una visita di screening, due visite per la prima dose e due settimane di test per un periodo di circa 5 settimane (questo include un periodo di "washout" di una settimana).

Ogni settimana di test avrà una dieta controllata dal sale di 3 giorni prima del test e un periodo di test di circa 3 ore il giorno 4. Il periodo di test di 3 ore includerà 10 minuti di riposo di base, 45 minuti di lieve stress (video competitivo partita) e 45 minuti di riposo di recupero. Durante il periodo di 3 ore verranno raccolti un totale di 4 campioni di sangue e 4 di urina. Ogni prelievo di sangue consisterà in circa 7 cucchiaini per un totale di 28 cucchiaini a settimana. Se femmina, verrà eseguito un test di gravidanza all'inizio di ogni visita di test (screening, prima dose-1, test giorno-1, prima dose -2 e test giorno-2) per confermare che non sono in stato di gravidanza. La settimana prima del test, il soggetto verrà al Georgia Prevention Institute o Children's Research Unit per la visita della prima dose e incontrerà uno dei medici dello studio che mi darà istruzioni su come assumere l'Avapro. Questo appuntamento durerà circa 2 ore e mezza. Prenderanno la loro prima dose di Avapro o il placebo e saranno monitorati per le successive 2 ore. Se il soggetto è di sesso femminile, fornirà un campione di urina per un test di gravidanza per assicurarsi che non sia incinta prima che venga somministrata la prima dose del farmaco in studio. Durante questo periodo, la loro pressione sanguigna verrà misurata ogni 15 minuti.

Durante lo screening e il test, a ciascun soggetto verrà chiesto di sostenere il test MoCA (Montreal Cognitive Assessment) per misurare il pensiero cognitivo dopo lo stress. È un breve test di 30 domande che richiede circa 10 minuti per essere completato. Misura diversi tipi di abilità cognitive, tra cui l'orientamento (la posizione approssimativa di qualcosa/qualcuno), la memoria a breve termine (ricordare le informazioni per un breve periodo di tempo), la funzione esecutiva (pianificazione e risoluzione dei problemi), le abilità linguistiche (assegnare nomi appropriati agli oggetti appropriati) e capacità visuospaziali (determinare la distanza da un oggetto all'altro). Ad ogni domanda viene assegnato un determinato numero di punti a seconda dell'accuratezza delle risposte fornite. Cercheremo di vedere se il numero totale di punti guadagnati cambia in risposta prima e dopo lo stress. Durante la visita di screening, il soggetto sosterrà il test MoCA che richiederà circa 10 minuti. Qualcuno del gruppo di ricerca istruirà il soggetto su cosa fare per ogni domanda e risponderà a ciascuna di esse al meglio delle proprie capacità.

Il giorno del test, un infermiere/flebotomo inserirà un piccolo ago attaccato a un tubo di plastica chiamato catetere in una vena della mano o del braccio. Questa procedura consentirà all'infermiere/flebotomo di raccogliere i 4 campioni di sangue durante il periodo di test di 3 ore. La puntura dell'ago può causare un dolore temporaneo e può provocare un segno nero e blu. Un dispositivo che rileva automaticamente la pressione sanguigna verrà quindi posizionato sul braccio opposto. Al soggetto verrà anche data dell'acqua da sorseggiare durante la durata del test. Prima dell'inizio del test, al soggetto viene chiesto di assumere l'ultima dose di farmaco. Durante il primo periodo di riposo di base di 10 minuti, si rilasseranno su una sedia reclinabile. Possono ascoltare musica, leggere un libro o una rivista o guardare film per passare il tempo. La pressione sanguigna verrà misurata prima e dopo questo periodo di riposo di 10 minuti. Una volta terminato il periodo di riposo di base, verrà raccolto un campione di sangue e urina.

Durante il periodo di stress, il soggetto giocherà un videogioco contro un altro soggetto per 45 minuti. La pressione sanguigna continuerà a essere misurata ogni 10 minuti. Continueranno anche a sorseggiare acqua durante questo periodo. Al termine della partita verrà prelevato un altro campione di sangue e di urina.

Al soggetto verrà quindi chiesto di completare il test MoCA una seconda volta. Saranno le stesse domande che sono state poste durante la visita di screening. Un membro del gruppo di ricerca istruirà nuovamente il soggetto su come rispondere a ciascuna domanda e risponderà al meglio delle proprie capacità.

L'ultimo periodo di recupero di 45 minuti di rilassamento sarà lo stesso del primo (lettura, ascolto di musica o visione di film). La pressione sanguigna continuerà a essere misurata ogni 10 minuti. Trascorsi i 45 minuti verrà raccolto l'ultimo campione di sangue e urina e la giornata di test sarà completata. Ripeteranno l'intero processo una seconda volta.

Durante il primo giorno o il secondo giorno del test, su ogni soggetto verrà eseguita una scansione DEXA (Dual Energy X-ray Absorptiometer) e una scansione Peripheral Quantitative Computer Tomography (pQCT) Il DEXA serve a valutare la densità minerale ossea (BMD), il corpo percentuale di grasso e tessuto magro. Il pQCT valuterà la forza ossea al radio e alla tibia. Per The DEXA, il soggetto rimuoverà qualsiasi oggetto che possa contenere metallo, inclusi gioielli, cinture, scarpe e piercing. Se necessario, verrà fornito un camice. Il soggetto giace su un tavolo per circa 6 minuti, mentre il tavolo ruota e un braccio meccanico si muove sopra il corpo del soggetto misurando il BMI. Per il pQCT, il soggetto sarà seduto e posizionerà il proprio avambraccio nel dispositivo pQCT e rimarrà fermo per 3-5 minuti. Metteranno quindi la parte inferiore della gamba nello stesso dispositivo per altri 3-5 minuti per la scansione. Se il soggetto è di sesso femminile, verrà eseguito un test di gravidanza prima dell'inizio di qualsiasi test per ogni visita di test al fine di confermare che il soggetto non è incinta.

Misurazioni della composizione corporea e ossea

L'assorbimetria a raggi X a doppia energia sarà eseguita al basale e dopo il test per valutare la composizione corporea totale. Le variabili di composizione corporea di interesse saranno la massa magra dei tessuti molli e la massa grassa.

La tomografia computerizzata quantitativa periferica verrà eseguita alla visita basale solo per valutare la resistenza ossea al radio e alla tibia. Durante la scansione, il partecipante deve posizionare l'avambraccio o la parte inferiore della gamba nell'unità pQCT e rimanere fermo per 3-5 minuti (durata effettiva della scansione per ciascuno).

Per la scansione dell'avambraccio, il partecipante è seduto su una sedia a lato dell'unità pQCT. Il partecipante si siede il più vicino possibile all'unità. La spalla dovrebbe essere vicina al lato anteriore del gantry. Il bracciolo della macchina è regolato alla lunghezza misurata dell'avambraccio. Il gomito è fissato all'angolo del bracciolo con il cinturino in velcro e l'avambraccio distale è fissato con il morsetto. L'angolo tra la parte superiore del braccio e l'avambraccio non deve superare i 90°. La mano giace sul poggiamano. La fissazione del braccio dovrebbe prevenire artefatti da movimento ma non deve ferire. Al partecipante viene chiesto di cercare una posizione comoda e naturale per evitare movimenti o fastidi durante il periodo di scansione di 3-5 minuti.

Per la scansione della parte inferiore della gamba, il partecipante è seduto su una sedia di fronte all'unità pQCT. Quando la macchina è nella posizione iniziale, la parte inferiore della gamba del partecipante viene spostata attraverso il gantry e il piede viene appoggiato sul supporto del piede. Con il supporto del piede posizionato completamente nella parte anteriore dell'unità pQCT, la parte inferiore della gamba viene centrata e fissata nel cilindro acrilico concentrico (diametro 18 cm), che si trova all'apertura del gantry. Il piede è ora fissato con il cinturino in velcro al supporto del piede. Prima della scansione, al partecipante viene chiesto di trovare una posizione comoda e naturale per ridurre gli artefatti da movimento durante la scansione di 3-5 minuti.

Le misurazioni radiali e tibiali saranno effettuate nei siti del 4% e del 20% per gli esiti ossei, prossimalmente alla superficie articolare dell'estremità distale della tibia e del radio. I siti del 4% e del 20% rappresentano rispettivamente aree ad alto contenuto di osso trabecolare e corticale. Ogni scansione verrà acquisita con una dimensione del voxel di 0,4 mm e uno spessore della fetta di 2,4 mm. La linea di riferimento anatomica (per la determinazione dell'estremità distale del radio o della tibia) verrà identificata mediante l'acquisizione di una vista scout planare di 30 mm della linea articolare e impostata automaticamente dal software al 4% o al 20% dei siti. L'elaborazione delle immagini e il calcolo delle misure ossee saranno determinati utilizzando il software Stratec (versione 6.02 d).

Nei siti trabecolari del radio e della tibia, saranno misurate la densità minerale ossea volumetrica totale (vBMD, mg/cm3) e l'area della sezione trasversale totale (CSA, mm2) per calcolare l'indice di forza ossea (BSI; mg2/mm4, Equazione 1 ), una stima della capacità dell'osso di resistere alle sollecitazioni da compressione. Nei siti ossei corticali del radio e della tibia, saranno misurati il ​​vBMD corticale (mg/cm3), il CSA corticale (mm2) e lo spessore corticale (mm) per calcolare l'indice di forza-deformazione (SSI, mm3), che riflette la torsione forza ossea. L'SSI è calcolato come prodotto integrato del modulo di sezione e della densità dell'osso corticale (Equazione 2). Il modulo di sezione è calcolato come (a x d2)/dmax, dove a è il CSA di un voxel, d è la distanza del voxel dal centro di gravità e dmax è la distanza massima di un voxel dal centro di gravità. Il rapporto tra vBMD corticale e densità fisiologica normale (ND = 1200 mg/cm3) fornisce una stima del modulo di elasticità.