Studio per valutare il mantenimento della remissione sostenuta di axSpA con CZP rispetto al placebo (C-OPTIMISE)

• Principio attivo: Certolizumab Pegol
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 200 mg/ml
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Cimzia
• CDP870

• Principio attivo: Certolizumab Pegol
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 200 mg/ml
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Cimzia
• CDP870

Certolizumab Pegol (CZP) 200 mg per via sottocutanea (sc) ogni 4 settimane (Q4W) dalla settimana 48 in poi.

Alle visite in cui non viene ricevuto CZP, i soggetti ricevono un'iniezione di placebo per mantenere lo studio cieco.

• Principio attivo: Certolizumab Pegol
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 200 mg/ml
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Cimzia
• CDP870

• Principio attivo: Placebo
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 0,9% di soluzione salina
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Principio attivo: Placebo
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 0,9% di soluzione salina
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Principio attivo: Certolizumab Pegol
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 200 mg/ml
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Cimzia
• CDP870

• Principio attivo: Placebo
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 0,9% di soluzione salina
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Principio attivo: Certolizumab Pegol
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 200 mg/ml
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Cimzia
• CDP870

• Principio attivo: Placebo
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 0,9% di soluzione salina
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Principio attivo: Certolizumab Pegol
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 200 mg/ml
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

• Cimzia
• CDP870

• Principio attivo: Placebo
• Forma farmaceutica: siringa preriempita
• Concentrazione: 0,9% di soluzione salina
• Via di somministrazione: iniezione sottocutanea

Si considerava che un partecipante avesse sperimentato una riacutizzazione se il partecipante aveva un punteggio di attività della malattia da spondilite anchilosante (ASDAS) maggiore o uguale a (≥) 2,1 in 2 visite consecutive o un ASDAS maggiore di (>) 3,5 in qualsiasi visita durante la Parte B fino fino alla settimana 96.

Un partecipante si è qualificato per la Parte B solo se ha ottenuto una remissione prolungata dopo 48 settimane di trattamento in aperto con certolizumab pegol (CZP). La remissione sostenuta è stata ottenuta quando un partecipante aveva un ASDAS inferiore a (<) 1,3 alla settimana 32 o alla settimana 36 (se ASDAS < 1,3 alla settimana 32, doveva essere < 2,1 alla settimana 36; se ASDAS < 2,1 alla settimana 32, deve essere stato < 1,3 alla settimana 36) e un ASDAS < 1,3 alla settimana 48.

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

La remissione sostenuta è stata ottenuta quando un partecipante aveva un ASDAS inferiore a (<) 1,3 alla settimana 32 o alla settimana 36 (se ASDAS < 1,3 alla settimana 32, doveva essere < 2,1 alla settimana 36; se ASDAS < 2,1 alla settimana 32, deve essere stato < 1,3 alla settimana 36) e un ASDAS < 1,3 alla settimana 48.

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

L'ASDAS è stato calcolato come somma delle seguenti componenti:

0,121 x Mal di schiena (risultato BASDAI Q2) 0,058 x Durata della rigidità mattutina (risultato BASDAI Q6) 0,110 x PGADA (Patient's Global Assessment of Disease Activity) 0,073 x Dolore periferico/gonfiore (risultato BASDAI Q3) 0,579 × (logaritmo naturale [ln] dei (CRP [mg/L] + 1)) mal di schiena, PGADA, durata della rigidità mattutina, dolore/gonfiore periferico e affaticamento sono stati tutti valutati su una scala numerica (da 0 a 10 unità).

L'attività della malattia è stata misurata mediante variabili di risposta categoriche:

• Malattia ASDAS-inattiva (ASDAS-ID): ASDAS < 1,3
• ASDAS-malattia moderata (ASDAS-MD): ASDAS ≥ 1,3, < 2,1
• ASDAS-Alta attività della malattia (ASDAS-HD): ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5
• ASDAS-attività di malattia molto elevata (ASDAS-vHD): ASDAS > 3,5

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando i metodi dell'ultima osservazione portata avanti (LOCF).

L'ASDAS è stato calcolato come somma delle seguenti componenti:

0,121 x Mal di schiena (risultato BASDAI Q2) 0,058 x Durata della rigidità mattutina (risultato BASDAI Q6) 0,110 x PGADA (Patient's Global Assessment of Disease Activity) 0,073 x Dolore periferico/gonfiore (risultato BASDAI Q3) 0,579 × (logaritmo naturale [ln] dei (CRP [mg/L] + 1)) mal di schiena, PGADA, durata della rigidità mattutina, dolore/gonfiore periferico e affaticamento sono stati tutti valutati su una scala numerica (da 0 a 10 unità).

Il miglioramento ASDAS è stato misurato dalle variabili di risposta binaria:

• ASDAS-CII: riduzione (miglioramento) di ASDAS di ≥ 1,1 rispetto al basale
• ASDAS-MI: riduzione (miglioramento) di ASDAS di ≥ 2,0 rispetto al basale

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

Per coloro che soddisfacevano i criteri per la riacutizzazione (vedere la variabile di efficacia primaria), il tempo per la riacutizzazione era la durata in giorni dalla randomizzazione nella Parte B fino alla visita in cui i criteri per la riacutizzazione erano soddisfatti. I partecipanti che hanno interrotto lo studio senza soddisfare i criteri per la riacutizzazione sono stati conteggiati come soggetti a riacutizzazione al momento della loro ultima visita di studio.

Il tempo di flare è stato analizzato utilizzando i metodi di Kaplan-Meier. Se la stima Kaplan-Meier era NA per tutte le stime, più del 75% non ha soddisfatto la condizione di riacutizzazione.

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

L'ASDAS è stato calcolato come somma delle seguenti componenti:

0,121 x Mal di schiena (risultato BASDAI Q2) 0,058 x Durata della rigidità mattutina (risultato BASDAI Q6) 0,110 x PGADA (Patient's Global Assessment of Disease Activity) 0,073 x Dolore periferico/gonfiore (risultato BASDAI Q3) 0,579 × (logaritmo naturale [ln] dei (CRP [mg/L] + 1)) mal di schiena, PGADA, durata della rigidità mattutina, dolore/gonfiore periferico e affaticamento sono stati tutti valutati su una scala numerica (da 0 a 10 unità).

L'attività della malattia è stata misurata mediante variabili di risposta categoriche:

• Malattia ASDAS-inattiva (ASDAS-ID): ASDAS < 1,3
• ASDAS-malattia moderata (ASDAS-MD): ASDAS ≥ 1,3, < 2,1
• ASDAS-Alta attività della malattia (ASDAS-HD): ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5
• ASDAS-attività di malattia molto elevata (ASDAS-vHD): ASDAS > 3,5

L'ASDAS è stato calcolato come somma delle seguenti componenti:

0,121 x Mal di schiena (risultato BASDAI Q2) 0,058 x Durata della rigidità mattutina (risultato BASDAI Q6) 0,110 x PGADA (Patient's Global Assessment of Disease Activity) 0,073 x Dolore periferico/gonfiore (risultato BASDAI Q3) 0,579 × (logaritmo naturale [ln] dei (CRP [mg/L] + 1)) mal di schiena, PGADA, durata della rigidità mattutina, dolore/gonfiore periferico e affaticamento sono stati tutti valutati su una scala numerica (da 0 a 10 unità).

Il miglioramento ASDAS è stato misurato dalle variabili di risposta binaria:

• ASDAS-CII: riduzione (miglioramento) di ASDAS di ≥ 1,1 rispetto al basale
• ASDAS-MI: riduzione (miglioramento) di ASDAS di ≥ 2,0 rispetto al basale

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

La risposta ASAS20 è stata definita come un miglioramento di almeno il 20% e un miglioramento assoluto di almeno 1 unità su una scala di valutazione numerica (NRS) da 0 a 10 in almeno 3 dei 4 domini: Valutazione globale del paziente dell'attività della malattia (PGADA) , Valutazione del dolore (punteggi NRS del dolore spinale totale), Funzione (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)), Infiammazione (media delle domande 5 e 6 dell'Indice di attività della malattia da spondilite anchilosante del Bath (BASDAI) relative all'intensità e alla durata della rigidità mattutina) e assenza di deterioramento nel potenziale dominio rimanente [il deterioramento è stato definito come un peggioramento relativo di almeno il 20% e un peggioramento assoluto di almeno 1 unità].

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

La risposta ASAS40 è stata definita come un miglioramento relativo di almeno il 40% e un miglioramento assoluto di almeno 2 unità su una scala di valutazione numerica (NRS) da 0 a 10 in almeno 3 dei 4 domini: Valutazione globale del paziente dell'attività della malattia (PGADA ), Valutazione del dolore (punteggi NRS del dolore spinale totale), Funzione (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index (BASFI)), Infiammazione (media delle domande 5 e 6 dell'Indice di attività della malattia da spondilite anchilosante del Bath (BASDAI) relative all'intensità e alla durata della rigidità mattutina) e no peggioramento del tutto nel dominio rimanente.

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

La risposta ASAS 5/6 è stata definita come il raggiungimento di almeno il 20% di miglioramento in 5 domini su 6, inclusi i 4 domini definiti per ASAS20, nonché la mobilità spinale (flessione spinale laterale) e la proteina C-reattiva (CRP).

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

La risposta di remissione parziale (PR) ASAS è stata definita come un punteggio di ≤ 2 unità su una scala da 0 a 10 unità in tutti e 4 i domini elencati per ASAS20.

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

L'ASDAS è stato calcolato come somma delle seguenti componenti:

0,121 x Mal di schiena (risultato BASDAI Q2) 0,058 x Durata della rigidità mattutina (risultato BASDAI Q6) 0,110 x PGADA (Patient's Global Assessment of Disease Activity) 0,073 x Dolore periferico/gonfiore (risultato BASDAI Q3) 0,579 × (logaritmo naturale [ln] dei (CRP [mg/L] + 1)) mal di schiena, PGADA, durata della rigidità mattutina, dolore/gonfiore periferico e affaticamento sono stati tutti valutati su una scala numerica (da 0 a 10 unità).

C'è un punteggio minimo di 0,636 per il punteggio ASDAS totale, ma nessun punteggio superiore definito. Sulla base della formula, anche nella situazione in cui il CRP è normale, qualsiasi valore inferiore a 4 viene registrato come "al di sotto del limite di quantificazione" (BLQ) ed è stato prespecificato un valore di BLQ/2=2. Questa ipotesi sta innescando il valore più basso possibile di 0,636.

Viene calcolata la variazione rispetto al valore di base della Parte B, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

Il BASDAI è uno strumento auto-riferito convalidato, che consiste in sei scale di valutazione numerica (NRS) orizzontali da 10 unità per misurare l'attività della malattia della spondilite anchilosante (AS) dal punto di vista del soggetto. Misura la gravità dell'affaticamento, del dolore e del gonfiore delle articolazioni spinali e periferiche, dell'entesite e della rigidità mattutina (sia gravità che durata) nell'ultima settimana. I punteggi BASDAI finali vanno da 0 a 10, con punteggi più bassi che indicano una minore attività della malattia.

Viene calcolata la variazione rispetto al valore di base della Parte B, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

Il BASFI è uno strumento convalidato specifico per la malattia per la valutazione della funzione fisica. Il BASFI comprende 10 articoli relativi alla scorsa settimana. Il BASFI è la media dei 10 punteggi in modo tale che il punteggio totale varia da 0 (Facile) a 10 (Impossibile), con punteggi più bassi che indicano una migliore funzione fisica.

Viene calcolata la variazione rispetto al valore di base della Parte B, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

Il BASMI è una misura specifica della malattia composta da 5 misure cliniche per riflettere lo stato assiale del soggetto: rotazione cervicale; distanza dal trago al muro; flessione lombare laterale; flessione lombare (test di Schober modificato); distanza intermalleolare. Secondo la definizione lineare del BASMI è stato calcolato un punteggio da 0 a 10 per ogni item basato sulla misurazione. La media della somma dei 5 punteggi ha fornito il punteggio BASMI totale, compreso tra 0 e 10. Più alto è il punteggio BASMI, più grave è la limitazione del movimento del paziente a causa della sua spondiloartrite assiale (axSpA).

Viene calcolata la variazione rispetto al valore di base della Parte B, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

La risposta BASDAI50 è stata definita come un miglioramento di almeno il 50% del punteggio BASDAI rispetto al basale.

I dati mancanti sono stati gestiti utilizzando metodi di imputazione di non risposta (NRI).

Il metodo di punteggio SPARCC per le lesioni trovate sulla risonanza magnetica (MRI) si basa su un segnale aumentato anormale sulla sequenza Short-Tau-Inversion Recovery (STIR), che rappresenta l'edema del midollo osseo. Il punteggio SPARCC totale dell'articolazione sacroiliaca (SI) può variare da 0 a 72 con punteggi più alti che indicano una maggiore infiammazione articolare.

Viene calcolata la variazione rispetto al valore di base della Parte B, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

La modifica di Berlino dell'ASspiMRI-a è un sistema di punteggio con una concentrazione sulle sequenze di Short-Tau-Inversion Recovery (STIR) senza altre tecniche di saturazione del grasso. Quantifica i cambiamenti in 23 unità vertebrali (VU) della colonna vertebrale. L'infiammazione attiva è stata valutata classificando il grado di edema del midollo osseo da 0 a 3 in 1 dimensione su 1 o più fette consecutive che rappresentano il più alto livello di infiammazione in una particolare VU.

Viene calcolata la variazione rispetto al valore di base della Parte B, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

L'ASDAS è stato calcolato come somma delle seguenti componenti:

0,121 x Mal di schiena (risultato BASDAI Q2) 0,058 x Durata della rigidità mattutina (risultato BASDAI Q6) 0,110 x PGADA (Patient's Global Assessment of Disease Activity) 0,073 x Dolore periferico/gonfiore (risultato BASDAI Q3) 0,579 × (logaritmo naturale [ln] dei (CRP [mg/L] + 1)) mal di schiena, PGADA, durata della rigidità mattutina, dolore/gonfiore periferico e affaticamento sono stati tutti valutati su una scala numerica (da 0 a 10 unità).

L'attività della malattia è stata misurata mediante variabili di risposta categoriche:

• Malattia ASDAS-inattiva (ASDAS-ID): ASDAS < 1,3
• ASDAS-malattia moderata (ASDAS-MD): ASDAS ≥ 1,3, < 2,1
• ASDAS-Alta attività della malattia (ASDAS-HD): ASDAS ≥ 2,1, ≤ 3,5
• ASDAS-attività di malattia molto elevata (ASDAS-vHD): ASDAS > 3,5

L'ASDAS è stato calcolato come somma delle seguenti componenti:

0,121 x Mal di schiena (risultato BASDAI Q2) 0,058 x Durata della rigidità mattutina (risultato BASDAI Q6) 0,110 x PGADA (Patient's Global Assessment of Disease Activity) 0,073 x Dolore periferico/gonfiore (risultato BASDAI Q3) 0,579 × (logaritmo naturale [ln] dei (CRP [mg/L] + 1)) mal di schiena, PGADA, durata della rigidità mattutina, dolore/gonfiore periferico e affaticamento sono stati tutti valutati su una scala numerica (da 0 a 10 unità).

Il miglioramento ASDAS è stato misurato dalle variabili di risposta binaria:

• ASDAS-CII: riduzione (miglioramento) di ASDAS di ≥ 1,1 rispetto al basale
• ASDAS-MI: riduzione (miglioramento) di ASDAS di ≥ 2,0 rispetto al basale

L'ASDAS è stato calcolato come somma delle seguenti componenti:

0,121 x Mal di schiena (risultato BASDAI Q2) 0,058 x Durata della rigidità mattutina (risultato BASDAI Q6) 0,110 x PGADA (Patient's Global Assessment of Disease Activity) 0,073 x Dolore periferico/gonfiore (risultato BASDAI Q3) 0,579 × (logaritmo naturale [ln] dei (CRP [mg/L] + 1)) mal di schiena, PGADA, durata della rigidità mattutina, dolore/gonfiore periferico e affaticamento sono stati tutti valutati su una scala numerica (da 0 a 10 unità).

C'è un punteggio minimo di 0,636 per il punteggio ASDAS totale, ma nessun punteggio superiore definito. Sulla base della formula, anche nella situazione in cui il CRP è normale, qualsiasi valore inferiore a 4 viene registrato come "al di sotto del limite di quantificazione" (BLQ) ed è stato prespecificato un valore di BLQ/2=2. Questa ipotesi sta innescando il valore più basso possibile di 0,636.

Viene calcolata la variazione rispetto al valore di base della Parte B, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

Il BASDAI è uno strumento auto-riferito convalidato, che consiste in sei scale di valutazione numerica (NRS) orizzontali da 10 unità per misurare l'attività della malattia della spondilite anchilosante (AS) dal punto di vista del soggetto. Misura la gravità dell'affaticamento, del dolore e del gonfiore delle articolazioni spinali e periferiche, dell'entesite e della rigidità mattutina (sia gravità che durata) nell'ultima settimana. I punteggi BASDAI finali vanno da 0 a 10, con punteggi più bassi che indicano una minore attività della malattia.

Viene calcolata la variazione rispetto alla linea di base della riacutizzazione, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

Il BASFI è uno strumento convalidato specifico per la malattia per la valutazione della funzione fisica. Il BASFI comprende 10 articoli relativi alla scorsa settimana. Il BASFI è la media dei 10 punteggi in modo tale che il punteggio totale varia da 0 (Facile) a 10 (Impossibile), con punteggi più bassi che indicano una migliore funzione fisica.

Viene calcolata la variazione rispetto alla linea di base della riacutizzazione, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

Il BASMI è una misura specifica della malattia composta da 5 misure cliniche per riflettere lo stato assiale del soggetto: rotazione cervicale; distanza dal trago al muro; flessione lombare laterale; flessione lombare (test di Schober modificato); distanza intermalleolare. Secondo la definizione lineare del BASMI è stato calcolato un punteggio da 0 a 10 per ogni item basato sulla misurazione. La media della somma dei 5 punteggi ha fornito il punteggio BASMI totale, compreso tra 0 e 10. Più alto è il punteggio BASMI, più grave è la limitazione del movimento del paziente a causa della sua spondiloartrite assiale (axSpA).

Viene calcolata la variazione rispetto alla linea di base della riacutizzazione, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

Il metodo di punteggio SPARCC per le lesioni trovate sulla risonanza magnetica (MRI) si basa su un segnale aumentato anormale sulla sequenza Short-Tau-Inversion Recovery (STIR), che rappresenta l'edema del midollo osseo. Il punteggio SPARCC totale dell'articolazione sacroiliaca (SI) può variare da 0 a 72 con punteggi più alti che indicano una maggiore infiammazione articolare.

Viene calcolata la variazione rispetto alla linea di base della riacutizzazione, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

La modifica di Berlino dell'ASspiMRI-a è un sistema di punteggio con una concentrazione sulle sequenze di Short-Tau-Inversion Recovery (STIR) senza altre tecniche di saturazione del grasso. Quantifica i cambiamenti in 23 unità vertebrali (VU) della colonna vertebrale. L'infiammazione attiva è stata valutata classificando il grado di edema del midollo osseo da 0 a 3 in 1 dimensione su 1 o più fette consecutive che rappresentano il più alto livello di infiammazione in una particolare VU.

Viene calcolata la variazione rispetto alla linea di base della riacutizzazione, un valore negativo indica un miglioramento e un valore positivo un peggioramento.

La concentrazione plasmatica di CZP è stata misurata in microgrammi per millilitro (μg/mL). Le misurazioni dei campioni di sangue ritenute inferiori al livello di quantificazione sono state impostate a metà del livello inferiore di quantificazione (LLOQ) a scopo di analisi. Le statistiche di riepilogo venivano visualizzate solo se almeno due terzi dei valori erano superiori al LLOQ e se n era maggiore o uguale a (>=) 4.

Lo scopo principale dello studio era valutare le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da axSpA dopo essere stati in remissione prolungata. Quindi, uno degli obiettivi era valutare la PK di questi pazienti. La concentrazione plasmatica di CZP dei pazienti che non hanno raggiunto la remissione sostenuta non è stata quindi analizzata e il set farmacocinetico A come descritto nel protocollo è stato rimosso dal SAP.

Lo stato ADAb emergente dal trattamento positivo è stato definito come soggetti negativi per ADAb al basale con almeno un campione ADAb confermato positivo post-basale o soggetti positivi per ADAb al basale con almeno un campione post-basale con >= aumento del rapporto minimo significativo (MSR) rispetto al basale durante il trattamento con CZP . Una volta determinato il positivo, per classificare il soggetto è stato utilizzato il titolo più alto durante la Parte A e la Parte B (inclusi Fuga e Follow-up di sicurezza).

Lo scopo principale dello studio era valutare le opzioni terapeutiche per i pazienti affetti da axSpA dopo essere stati in remissione prolungata. Quindi, uno degli obiettivi era valutare l'immunogenicità di questi pazienti. Il titolo ADAb dei pazienti che non hanno raggiunto la remissione sostenuta non è stato quindi analizzato e il set farmacocinetico A come descritto nel protocollo è stato rimosso dal SAP.

Un evento avverso era qualsiasi evento medico spiacevole in un paziente o partecipante a uno studio di indagine clinica a cui era stato somministrato un prodotto farmaceutico che non aveva necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso potrebbe quindi essere stato qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anomalo), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un prodotto medicinale (sperimentale), correlato o meno al prodotto medicinale (sperimentale).

Per i soggetti con riacutizzazione nella Parte B e che sfuggono alla terapia a dose piena con CZP, sono stati inclusi solo i TEAE con una data di insorgenza precedente alla data di inizio della terapia a dose piena con CZP di fuga.

Un evento avverso era qualsiasi evento medico spiacevole in un paziente o partecipante a uno studio di indagine clinica a cui era stato somministrato un prodotto farmaceutico che non aveva necessariamente una relazione causale con questo trattamento. Un evento avverso potrebbe quindi essere stato qualsiasi segno sfavorevole e non intenzionale (incluso un risultato di laboratorio anomalo), sintomo o malattia temporalmente associata all'uso di un prodotto medicinale (sperimentale), correlato o meno al prodotto medicinale (sperimentale).

Per i soggetti con riacutizzazione nella Parte B e che sfuggono alla terapia a dose piena con CZP, sono stati inclusi solo i TEAE con una data di insorgenza successiva o alla data di inizio della terapia a dose piena con CZP di fuga.