Spostamento della modulazione del dolore da pro-a anti-nocicettivo

Sfondo

Il profilo di modulazione del dolore pro-nocicettivo (PMP) è caratterizzato da:

(i) diminuzione dell'inibizione del dolore, cioè PMP pro-nocicettivo inibitorio, (ii) aumento della facilitazione, cioè PMP pro-nocicettivo facilitatore, o (iii) entrambi, cioè doppio PMP pro-nocicettivo.

La controparte del PMP pro-nocicettivo, cioè anti-nocicettivo, non è stata ancora esplorata. Gli investigatori si aspettano che le persone che ospitano questo profilo siano a minor rischio di acquisizione del dolore e sperimentino un dolore meno intenso. La modulazione del dolore è comunemente alterata nei pazienti con dolore verso un profilo di modulazione del dolore pro-nocicettivo (PMP), espresso, in laboratorio, da una maggiore facilitazione e/o da una ridotta inibizione del dolore sperimentale, e clinicamente da un alto fenotipo del dolore.

Lo studio proposto cerca di esplorare l'immagine speculare ancora da caratterizzare della pro-nocicezione, ovvero la situazione in cui gli individui mostrano una ridotta facilitazione del dolore e un'inibizione del dolore più efficiente. Questo dominio del PMP "anti-nocicettivo" è una potenziale piattaforma per migliorare la terapia e la prevenzione del dolore. Estrapolando dal quadro clinico della pro-nocicezione, è probabile che gli individui "antinocicettivi" esprimano un fenotipo di dolore inferiore, con esperienze di dolore meno frequenti e meno intense, un minor rischio di acquisire dolore dopo un intervento chirurgico o un trauma e, possibilmente, una migliore risposta agli analgesici. I ricercatori vorrebbero esplorare se sia possibile spostare la modulazione del dolore verso l'anti-nocicezione, al fine di ottenere i possibili benefici di questo profilo di modulazione in situazioni soggette a dolore.

Il modello clinico proposto dai ricercatori per affrontare le ipotesi è il trattamento farmacologico preventivo per la riduzione del dolore postoperatorio. La nostra scelta specifica di chirurgia è l'erniorrafia inguinale. Oltre al dolore postoperatorio acuto, questa operazione comporta un tasso relativamente alto di dolore postoperatorio cronico (che va dal 10 al 54% dei pazienti, con la maggior parte delle segnalazioni che indicano verso l'estremità inferiore di questo intervallo).

I nostri obiettivi specifici sono esplorare, nella configurazione del dolore postoperatorio dopo l'erniorrafia inguinale, lo spostamento del PMP da pro-a anti-nocicettivo sulla base di ciascuno dei seguenti domini di test:

(i) Dati psicofisici e neurofisiologici che descrivono la capacità di modulazione facilitatoria e inibitoria del paziente.

(ii) Dati psicologici che descrivono il comportamento del paziente come catastrofismo, ansia e depressione, sensibilità al dolore e orientamento alla vita.

(iii) esami del sangue per valutare i micro RNA che regolano la trascrizione a valle o l'arresto dell'espressione genica, al fine di valutarne il ruolo come predittori dell'evoluzione del dolore cronico, e (v) dati relativi a casi individuali relativi a età, sesso, istruzione, parametri socioeconomici e anamnesi personale.

Soggetti

• Studio A: Centoquaranta soggetti sani (range 20-79; 20 soggetti per decennio di età, 10 M e 10 F) parteciperanno alla prima fase dello studio volta a raccogliere dati normativi dalla popolazione sana.
• Studio B: Verranno arruolati duecentoventi pazienti (range 18-75) in attesa di erniorrafia inguinale.

Disegno dello studio Studio I - Raccolta di dati normativi per le risposte di modulazione del dolore inibitorio ed eccitatorio, uno studio su soggetti sani

Lo studio comprenderà una sessione. In questa sessione, dopo aver firmato il consenso informato, i soggetti:

(i) compilare il questionario sullo stato di salute, (ii) registrare 5 minuti di EEG a riposo e (iii) sottoporsi a una breve familiarizzazione con le varie modalità di stimolazione.

Successivamente, e durante la sessione, i soggetti compileranno i questionari sulla personalità relativi al dolore (ansia e depressione, catastrofismo, sensibilità al dolore, test di orientamento alla vita e misurazione della personalità di dieci elementi) seguiti da valutazioni psicofisiche, che includeranno la valutazione della modulazione del dolore condizionato (CPM) e sommatoria del dolore temporale (TS) come descritto più avanti. Alla fine della sessione verrà prelevato un campione di 20 ml di sangue da tutti i soggetti.

Studio II - Pazienti sottoposti a chirurgia per erniorrafia Questo studio è uno studio longitudinale randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco, a tre bracci paralleli, non incrociato, in quattro gruppi di pazienti identificati dai loro PMP. Lo studio consisterà in due sessioni di valutazione: la prima tra 1 e 2 settimane prima dell'intervento e la seconda 3 mesi dopo l'intervento. Le sessioni saranno condotte da sperimentatori esperti e includeranno le stesse valutazioni psicofisiche e psicologiche dello Studio I; dopo aver firmato il consenso informato, i pazienti saranno sottoposti a una breve familiarizzazione con le varie modalità di stimolazione e quindi sottoposti ai vari stimoli.

Alla fine di questa sessione i pazienti saranno assegnati in uno dei quattro gruppi:

(i) doppio pro-nocicettivo, (ii) pro-nocicettivo inibitorio, (iii) pro-nocicettivo facilitatore e (iv) anti-nocicettivo.

45 pazienti saranno assegnati a ciascun gruppo, in ordine di reclutamento. Un terzo dei pazienti in ciascun gruppo sarà randomizzato a Duloxetina (DUL), un terzo a Pregabalin (PGB) e l'altro terzo a Placebo (PLA). Ogni gruppo riceverà due dosi di trattamento del farmaco prima dell'intervento, ovvero una la sera prima e una la mattina dell'intervento. I pazienti verranno quindi sottoposti a intervento chirurgico, eseguito da un team di chirurghi, secondo un protocollo standardizzato di anestesia generale. Dopo l'intervento i pazienti saranno trattati con un protocollo analgesico standardizzato fino alla dimissione, normalmente la mattina dopo l'intervento. Verranno registrati l'intensità del dolore acuto e il consumo di analgesici durante le prime 24 ore. Il giorno postoperatorio (POD) 1 i pazienti compileranno un "questionario sull'esito del paziente" che includerà informazioni sull'intensità del dolore postoperatorio percepito e l'entità dell'interferenza del dolore con le attività e gli effetti sull'umore e sull'ansia. Una telefonata periodica per il dolore postoperatorio cronico sarà perseguita a 1, 2, 4 settimane e 6 mesi dopo l'intervento. Uno sperimentatore cieco all'assegnazione psico-fisica del gruppo, seguirà lo stato del dolore dopo l'intervento chirurgico.

Da tutti i pazienti verranno prelevati due campioni di 20 ml di sangue; il primo prelievo di sangue verrà effettuato prima dell'intervento chirurgico e il secondo durante una visita clinica tra 3 e 6 mesi dopo l'intervento.