nHFOV vs nCPAP: effetti sullo scambio di gas per il trattamento dei neonati che si stanno riprendendo da RDS

Contesto - I neonati con peso alla nascita estremamente basso (ELBW) di solito sviluppano la sindrome da distress respiratorio (RDS), a causa di immaturità polmonare, carenza di surfattante e meccanismi di controllo respiratorio immaturi (1). Anche se la ventilazione meccanica è spesso salvavita, le complicanze sono comuni (2). L'intubazione tracheale e la ventilazione meccanica sono associate a danno polmonare indotto dal ventilatore (VILI) e infiammazione delle vie aeree, che porta alla displasia broncopolmonare (BPD) (3). I meccanismi di questa lesione coinvolgono la sovradistensione alveolare, la presenza di forze di taglio e il rilascio di citochine pro-infiammatorie (6), inoltre la durata prolungata dell'intubazione e della ventilazione meccanica è associata ad un aumentato rischio di morte o sopravvivenza con compromissione neurologica (3 ). Nel tentativo di ridurre VILI e quindi BPD nei neonati prematuri, c'è stata una tendenza verso un maggiore uso di forme non invasive di supporto respiratorio: pressione positiva continua nasale (nCPAP), ventilazione a pressione positiva intermittente nasale (NIPPV), alta cannula nasale a flusso (HFNC), ventilazione oscillatoria nasale ad alta frequenza (HFOV nasale)(2, 1, 7).

NCPAP è un'alternativa all'intubazione e uno studio di meta-analisi della CPAP nasale precoce rispetto all'intubazione e alla ventilazione ha dimostrato che la CPAP nasale riduce il rischio di BPD. Tuttavia l'uso di NCPAP in sala parto può fallire in ELBW, con il 34-83% di questi bambini che richiedono successiva intubazione. Inoltre, il supporto post-estubazione con nCPAP in questi neonati è associato a un tasso di fallimento del 16-40% a 1 settimana (3, 4, 5, 9). NCPAP ha stabilizzato gli alveoli carenti di tensioattivo e migliora l'ossigenazione, ma non migliora necessariamente la ventilazione alveolare o la pressione parziale di eliminazione dell'anidride carbonica (pCO2) (2, 8).

Alcuni Autori hanno riportato l'uso della ventilazione nasale ad alta frequenza (nHFOV) in 14 neonati di peso molto basso alla nascita (VLBW) con insufficienza respiratoria, utilizzando un tubo nasofaringeo (3) e hanno dimostrato che questa tecnica può abbassare la pCO2 (1).

Altri Autori hanno studiato l'efficacia dell'HFOV nasale applicato su un singolo tubo nasofaringeo in un gruppo eterogeneo di 21 bambini con insufficienza respiratoria moderata e hanno dimostrato che era efficace nel ridurre la pCO2 (10).

Nessuno studio controllato randomizzato ha valutato direttamente l'efficacia dell'HFOV nasale rispetto a nCPAP con l'uso di cannule nasali/maschera in ELBW. C'è una logica e un supporto per l'idea che l'oscillazione ad alta frequenza utilizzando una cannula nasale possa migliorare l'eliminazione dell'anidride carbonica nei neonati e ridurre al minimo la necessità di intubazione e ventilazione meccanica. Nei neonati prematuri, si ritiene che l'HFOV causi meno danni polmonari rispetto alla ventilazione convenzionale. Quindi la domanda può essere se i benefici dell'HFOV e della ventilazione non invasiva (nasale) siano sinergici.

Punto finale - Il nostro primo punto finale è che l'applicazione a breve termine di HFOV nasale rispetto alla pressione nasale continua delle vie aeree (nCPAP) nei neonati con ossigeno persistente (O2) che necessita di recupero dalla RDS migliorerebbe la rimozione di CO2. Abbiamo anche ipotizzato che l'uso di nHFOV possa ridurre la frazione inspirata dei livelli di O2 (FiO2) che richiede di mantenere la normale saturazione percutanea dei livelli di O2 (SpO2).

Disegno - Studio crossover multicentrico non in cieco, randomizzato, osservazionale di quattro periodi Contesto/popolazione Unità di terapia intensiva neonatale (NICU) di livello III: neonati con peso alla nascita molto basso (< 1500 g) e/o età gestazionale < 32 settimane che richiedono nCPAP e ossigeno durante il recupero da RDS.

Metodi - I neonati che richiedono CPAP nasale (4-8 cm H2O) per> 24 ore prima dell'arruolamento nello studio e FiO2 superiore a 0,21, saranno randomizzati a nCPAP o nHFOV erogato dal dispositivo Medin-CNO. Verrà utilizzato un disegno incrociato con quattro periodi di trattamento di 1 ora in modo tale che ogni neonato riceva entrambi i trattamenti due volte. La saturazione dell'ossigeno (SaO2), la CO2 transcutanea (tcCO2) e l'O2 (tcO2) ei segni vitali saranno monitorati continuamente. Le registrazioni del monitor cardio-respiratorio saranno analizzate per apnea, bradicardia e desaturazioni di ossigeno.

Studio - Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto, il paziente verrà posto in posizione supina. Un monitor transcutaneo di CO2 e O2 e sensori per pneumocardiografia verranno posizionati sul neonato e monitorati. Il paziente verrà randomizzato mediante shuffle in busta sigillata a una modalità di trattamento iniziale di nCPAP (4-8 cm H2O, con lo stesso livello di CPAP utilizzato prima di entrare nello studio) o nHFOV con i seguenti parametri iniziali: Livello CPAP: 4- 8 cm H2O con lo stesso livello CPAP utilizzato prima di entrare nello studio; Flusso: 7-10 l/min (fornendo il livello CPAP desiderato); Frequenza: 10 Hz, Ampiezza: 10, (eventualmente modificata per ottenere valori di tcPCO2 nel range normale (45-65 mmHg; 5,9-8,6 kPa). Verranno sempre utilizzati rebbi binasali corti della misura giusta. Prima di entrare nello studio tutti i pazienti riceveranno caffeina.

Tutto il supporto sarà fornito dal dispositivo Medin-cno. Il personale di ricerca regolerà la FiO2 per raggiungere una saturazione di ossigeno mirata dell'87-94%. I pazienti saranno mantenuti nel consueto ambiente termoneutro (incubatrice) per tutto lo studio e riceveranno le cure di routine standard dal team di assistenza primaria.

All'inizio dello studio, il bambino verrà avviato con la modalità iniziale randomizzata di nCPAP o nHFOV. Lo studio consisterà in quattro blocchi di studio di 1 ora, alternando due volte dalla modalità iniziale alla modalità alternata. Durante lo studio i neonati saranno monitorati in continuo con un monitor cardio-respiratorio, un pulsossimetro e un monitoraggio transcutaneo dei gas. Tutti i dati saranno registrati in continuo ad intervalli di 1 minuto direttamente dal monitor e/o osservati direttamente da un neonatologo esperto e registrati manualmente su un foglio respiratorio. Durante ogni blocco di studio verranno registrati i seguenti dati: pressione parziale transcutanea di CO2 (tcPCO2), pressione parziale transcutanea di O2 (tcPO2), frequenza cardiaca, frequenza respiratoria, SaO2, punteggio di Silverman. Gli episodi apnea saranno definiti come assenza di variazione dell'impedenza toracica per un minimo di 20 s. Gli episodi bradicardici saranno definiti come una frequenza cardiaca persistente <80 battiti al minuto per un minimo di 10 secondi. Gli episodi di desaturazione significativi saranno definiti come valori di pulsossimetria persistenti <80% per un minimo di 10 secondi. La pressione arteriosa manuale verrà misurata con un bracciale per la pressione arteriosa neonatale di dimensioni adeguate 30 minuti dopo l'inizio di ogni blocco di trattamento.

Immediatamente dopo l'ingresso nello studio, all'inizio del primo periodo di studio, verrà avviato un monitoraggio transcutaneo di TcPCO2 e TcPO2 e verrà eseguita un'emogasanalisi capillare (BGA) al fine di testare l'affidabilità dei dati di TcPCO2. Un secondo BGA capillare verrà eseguito alla fine del secondo periodo di studio sia in CPAP che in nHFOV. L'ossigenazione tissutale cerebrale (cer-rSO2) e renale (ren-rSO2) sarà misurata mediante spettroscopia nel vicino infrarosso (NIRS) come variabile aggiuntiva durante il periodo di studio, in base alla disponibilità dello strumento in ciascun centro partecipante.

Lo studio terminerà quando il paziente completerà lo studio di 4 ore o terminerà anticipatamente se il paziente svilupperà segni di intolleranza durante lo studio, incluso un aumento >50% del numero di episodi di apnea o bradicardia rispetto a il basale pre-studio rilevato 1 ora prima dell'ingresso nello studio, o un aumento della FiO2 supplementare > 0,3 rispetto al basale pre-studio per almeno 15 minuti (ovvero da 0,30 a 0,60). Per consentire l'equilibrio, raggrupperemo e analizzeremo i punti dati degli ultimi 20 minuti di ciascun blocco di trattamento.

È stata calcolata una dimensione del campione di 30 per rilevare una differenza media di 3 mmHg tcCO2 basata su un valore p a due code di 0,05, una potenza di 0,9 e una deviazione standard (DS) all'interno del paziente di 2,5 mmHg (2).

Durata dello studio - Da definire, a seconda del numero di UTIN partecipanti.

Conformità al protocollo - La conformità sarà definita come piena aderenza al protocollo. Il rispetto del protocollo sarà garantito da una serie di procedure descritte di seguito.

Allestimento del sito - I principali investigatori locali parteciperanno alle riunioni preparatorie in cui verranno accuratamente discussi i dettagli del protocollo di studio, la raccolta dei dati e le procedure. Tutti i centri riceveranno istruzioni scritte dettagliate sui dati di registrazione via web e, per risolvere eventuali difficoltà, sarà possibile contattare gli investigatori principali. Inoltre, è stato accertato che la procedura è ugualmente effettuata in tutti i centri partecipanti.

Elaborazione e monitoraggio dei dati - Tutti i dati dello studio saranno

1. Screening per dati fuori intervallo, con controlli incrociati per dati in conflitto all'interno e tra i moduli di raccolta dati da parte di un gestore dati.
2. Rinviato al centro competente per chiarimenti in caso di elementi mancanti o incertezza.

Il capo investigatore e lo statistico del processo esamineranno i risultati generati per la logica e per modelli o problemi. Verranno esaminati i dati anomali.

Sicurezza - Le misure dell'end-point di sicurezza includeranno l'incidenza, la gravità e la causalità degli effetti avversi gravi (SAE) segnalati, vale a dire i cambiamenti nell'occorrenza delle comuni complicanze della prematurità previste e le valutazioni dei test clinici di laboratorio e lo sviluppo di SAE imprevisti in questo rischio elevato popolazione. Tutti gli SAE saranno seguiti fino a una risoluzione soddisfacente o fino a quando lo sperimentatore responsabile dell'assistenza al partecipante non ritenga che l'evento sia cronico o che il paziente sia stabile. Tutti gli SAE attesi e inattesi, indipendentemente dal fatto che siano attribuibili o meno all'intervento dello studio, saranno esaminati dai ricercatori principali locali per determinare se esiste un ragionevole sospetto di relazione causale con l'intervento. Se la relazione è ragionevole, gli SAE verranno segnalati ai capi investigatori che riferiranno al comitato etico e informeranno tutti gli investigatori per garantire la sicurezza dei partecipanti.