Metadone e qualità del recupero postoperatorio

Il dolore postoperatorio per il paziente cardiochirurgico adulto è complesso. Il dolore può essere causato da incisioni, retrazione e dissezione intraoperatoria del tessuto, cannulazioni intravascolari multiple, tubi toracici lasciati dopo l'intervento chirurgico e molteplici procedure invasive a cui i pazienti sono sottoposti in sala operatoria e unità di terapia intensiva (ICU). Il dolore postoperatorio è stato descritto come una delle principali fonti di preoccupazione per i pazienti cardiochirurgici. In questa popolazione di pazienti, diversi studi hanno dimostrato che l'intensità del dolore era moderatamente grave (circa 5 su una scala di intensità di 10) durante i primi 2 giorni postoperatori (POD) e non ha iniziato a diminuire fino al POD 3. Il metodo principale di gestione del dolore utilizzato nei pazienti cardiochirurgici durante il recupero precoce nell'unità di terapia intensiva (ICU) è la somministrazione di morfina per via endovenosa. La morfina viene generalmente somministrata su richiesta del paziente o durante le valutazioni infermieristiche per il dolore. Gli studi hanno dimostrato che dosi relativamente basse di morfina (o di analgesici orali in reparto) vengono utilizzate dopo un intervento cardiochirurgico. L'intensità relativamente elevata del dolore postoperatorio e le basse dosi di analgesici somministrati suggeriscono che il dolore postoperatorio nei pazienti cardiochirurgici è un problema poco riconosciuto e sottotrattato nel primo periodo di recupero. Pertanto, sono necessari metodi per gestire con maggior successo il dolore, soprattutto durante i primi giorni postoperatori.

Gli oppioidi rimangono i principali agenti terapeutici per il trattamento del dolore dopo cardiochirurgia. La somministrazione endovenosa intermittente (ogni 3-4 ore) rimane la modalità di somministrazione più comune. Questa tecnica si traduce in fluttuazioni significative nei livelli sierici di oppioidi e di conseguenza variabilità nei livelli di controllo del dolore. Una strategia alternativa è l'uso di un oppioide con una lunga emivita che fornirà concentrazioni ematiche stabili dopo una singola dose endovenosa. Un tale oppioide potrebbe fornire un'analgesia prolungata e costante. Il metadone è un oppioide che soddisfa questi criteri. Uno dei principali vantaggi del metadone è la sua lunga emivita, che varia da 25 a 52 ore. Questa proprietà unica del metadone significa che possono essere utilizzate singole dosi giornaliere. Sebbene sia meglio conosciuto come farmaco usato per trattare la dipendenza da stupefacenti, il metadone è stato utilizzato anche come agente analgesico. Una serie di recenti indagini hanno dimostrato che il metadone è efficace nel trattamento di una serie di condizioni di dolore cronico. Il metadone è stato anche studiato come agente per fornire un'analgesia postoperatoria prolungata. Quando il metadone è stato somministrato per via endovenosa a pazienti chirurgici, è stata osservata un'emivita di 35 ore, con una durata media dell'analgesia di 26 ore. Nei pazienti sottoposti a chirurgia addominale, ortopedica o ginecologica, l'uso di una singola dose di metadone (20 mg o 0,25-0,3 mg/kg) all'induzione dell'anestesia ha determinato un miglioramento dell'analgesia per le prime 24 ore dopo l'intervento chirurgico, rispetto ad altri oppioidi intraoperatori. In queste indagini, i pazienti nei gruppi di metadone hanno richiesto significativamente meno farmaci antidolorifici postoperatori e hanno riportato punteggi del dolore inferiori durante il primo giorno postoperatorio. Fino al 39% dei pazienti non ha richiesto ulteriori farmaci antidolorifici, nonostante sia stato sottoposto a un intervento chirurgico importante associato a livelli da moderati a gravi di dolore postoperatorio. In questi studi clinici non sono stati segnalati eventi avversi direttamente attribuibili al metadone.

I pazienti sottoposti a cardiochirurgia ricevono tipicamente una dose moderata di un oppioide a breve durata d'azione (più comunemente fentanil) al momento dell'induzione dell'anestesia. Molti medici ritengono che gli effetti analgesici del fentanil persisteranno nel periodo postoperatorio. Tuttavia, quando vengono somministrate dosi standard (500-1000 mcg) di questo oppioide all'induzione dell'anestesia in pazienti cardiopatici, si osserva un'emivita plasmatica relativamente breve (3,3 ore). Un oppioide intraoperatorio con proprietà farmacocinetiche (lunga emivita e bassa clearance) e farmacodinamiche più desiderabili può fornire una migliore analgesia postoperatoria in una popolazione di pazienti cardiochirurgici. Oltre a fornire un prolungato sollievo dal dolore, il metadone ha altre proprietà uniche che possono essere vantaggiose nei pazienti cardiochirurgici. Prove recenti hanno dimostrato che il metadone ha la capacità di bloccare i recettori N-metil-D-aspartato (NMDA). I recettori NMDA sono stati implicati nello sviluppo dell'iperalgesia postoperatoria (amplificazione degli stimoli del dolore) e le tecniche che bloccano i recettori NMDA riducono il dolore. Inoltre, prove recenti hanno dimostrato che il blocco dei recettori NMDA può ridurre la depressione e migliorare l'umore. Inoltre, il metadone inibisce la ricaptazione della serotonina e della norepinefrina; l'elevazione di queste monoammine può svolgere un ruolo nell'antinocicezione e nell'elevazione dell'umore. Infine, è stato riportato che l'uso di metadone è associato a una ridotta incidenza di nausea e vomito, rispetto ad altri oppioidi intraoperatori standard. Questi risultati suggeriscono che oltre a fornire sollievo dal dolore prolungato e consistente, il metadone può migliorare molti altri componenti del recupero postoperatorio. Precedenti studi sull'uso di oppioidi in pazienti sottoposti a cardiochirurgia si sono concentrati sulle variabili fisiologiche e sui principali eventi avversi come endpoint primari. Poiché la sicurezza dell'anestesia e della chirurgia è migliorata, la valutazione della qualità del recupero postoperatorio è diventata una misura di esito sempre più importante nella ricerca clinica. Pertanto, una valutazione completa del recupero postoperatorio dovrebbe includere fattori importanti sia per i medici (stabilità emodinamica, unità di terapia intensiva (ICU) durata della degenza (LOS)) sia per i pazienti (comfort fisico, umore). In particolare, una componente importante del recupero dall'anestesia e dalla chirurgia è la percezione del paziente della qualità della salute nel primo periodo postoperatorio. Diversi strumenti sono stati recentemente sviluppati per valutare questa variabile di risultato. Il QoR-40 è un sistema di punteggio a 40 voci specificamente progettato per misurare lo stato di salute dopo l'anestesia. Il QoR-40 misura cinque dimensioni del recupero: benessere fisico (12 domande); stato emotivo (9 domande); indipendenza fisica (5 domande); supporto psicologico (7 domande); e dolore (7 domande). Ogni domanda viene valutata dal paziente su una scala Likert a cinque punti, con possibili punteggi che vanno da 40 (qualità del recupero estremamente scarsa) a 200 (qualità del recupero eccellente). Una revisione sistematica degli strumenti utilizzati per misurare i risultati del recupero basato sul paziente ha stabilito che il QoR-40 era l'unico strumento di valutazione che soddisfaceva i criteri di adeguatezza, affidabilità, validità, reattività, precisione, interpretabilità, accettabilità e fattibilità. Il QoR-40 è stato utilizzato per valutare l'impatto degli interventi anestetici sul recupero dopo cardiochirurgia; inoltre, bassi punteggi QoR-40 postoperatori sono stati associati a complicanze e aumento della LOS ospedaliera in questa popolazione di pazienti.

Lo scopo principale di questo studio randomizzato in doppio cieco è quello di esaminare l'effetto di una singola dose intraoperatoria di metadone sulla qualità del recupero nel primo periodo postoperatorio. La qualità del recupero sarà valutata utilizzando il sistema di punteggio QoR 40 nei primi 3 giorni postoperatori. Le misure di esito secondarie da valutare includeranno punteggi del dolore postoperatorio e requisiti analgesici, nonché altre variabili standard di recupero (durata dell'intubazione postoperatoria, durata della degenza in terapia intensiva e ospedaliera, incidenza di nausea o vomito, livello di sedazione). Sulla base delle proprietà farmacocinetiche e farmacodinamiche del metadone, ipotizziamo che i pazienti randomizzati a ricevere questo oppioide a lunga durata d'azione avranno punteggi QoR 40 migliorati, in particolare nelle dimensioni del benessere fisico, dello stato emotivo e del dolore.

Pazienti del disegno dello studio: cento pazienti saranno arruolati in questo studio clinico. Tutti i pazienti che si presentano per cardiochirurgia elettiva con bypass cardiopolmonare saranno idonei per l'arruolamento.

Gestione dell'anestesia: i pazienti saranno randomizzati a ricevere metadone o controllo con soluzione salina sulla base di una tabella di numeri casuali generata dal computer. I pazienti nel gruppo metadone riceveranno una dose intraoperatoria standard di metadone che consentirà l'estubazione tracheale precoce (entro 4-8 ore dalla conclusione della procedura chirurgica). Ai pazienti randomizzati al gruppo metadone verranno somministrati 0,4 mg/kg di metadone all'induzione dell'anestesia (dose massima 30 mg). Ai pazienti assegnati al gruppo di controllo con soluzione salina verrà somministrata soluzione salina durante l'induzione dell'anestesia. I farmaci in studio saranno preparati dalla farmacia. Le siringhe verranno somministrate nell'arco di cinque minuti all'induzione dell'anestesia. La somministrazione di tutti gli altri agenti anestetici sarà standardizzata e rifletterà le pratiche abituali degli anestesisti cardiaci di NorthShore. Tutti i membri del team di assistenza anestesiologica, infermieri, chirurghi e ricercatori saranno accecati dall'assegnazione di gruppo durante il ricovero in ospedale.

Raccolta dei dati L'endpoint primario dello studio è il punteggio QoR 40. Il QoR-40 è composto da 40 domande progettate per valutare la qualità del recupero dopo l'anestesia e l'intervento chirurgico. Il QoR 40 sarà presentato al paziente per completare quattro volte nel periodo perioperatorio; immediatamente prima dell'intervento e la mattina (dalle 9:00 alle 11:00) dei giorni postoperatori 1, 2 e 3. Il questionario sarà compilato dal paziente. Se il paziente non è in grado di cerchiare le risposte corrette sul modulo, un ricercatore presenterà verbalmente le domande al paziente e quindi registrerà le risposte.

Ulteriori dati saranno raccolti da un assistente di ricerca al momento del completamento del QoR 40 da parte del paziente. Il dolore su scala analogica verbale a 11 punti (0=nessun dolore, 10=peggior dolore immaginabile) sarà valutato a riposo e con la tosse. Il livello di sedazione sarà determinato dagli osservatori utilizzando una scala di sedazione a 4 punti (0=completamente sveglio, 1=lievemente sedato (raramente sonnolento e facile al risveglio), 2=moderatamente sedato (spesso sonnolento e facile al risveglio), 3=gravemente sedato (sonnolento, difficile da svegliare). Eventuali episodi di nausea e vomito verranno registrati. La soddisfazione del paziente per la gestione complessiva del dolore sarà determinata utilizzando una scala di valutazione verbale a 100 punti (1=molto insoddisfatto (peggiore), 100=molto soddisfatto (migliore)). Verrà registrata la quantità di farmaci antidolorifici utilizzati in ciascun intervallo di studio (elencati sopra).