Metadon a kvalita pooperační rekonvalescence

Pooperační bolest u dospělého kardiochirurgického pacienta je komplexní. Bolest může být způsobena řezy, intraoperační retrakcí a disekcí tkáně, vícenásobnými intravaskulárními kanylacemi, hrudními trubicemi ponechanými po operaci a více invazivními výkony, které pacienti podstupují na operačním sále a jednotce intenzivní péče (JIP). Pooperační bolest byla popsána jako jeden z primárních zdrojů obav pro pacienty po kardiochirurgických operacích. U této populace pacientů několik studií prokázalo, že intenzita bolesti byla středně závažná (přibližně 5 na stupnici intenzity 10) během prvních 2 pooperačních dnů (POD) a nezačala klesat až do POD 3. Primární metoda léčby bolesti používané u kardiochirurgických pacientů během časného zotavení na jednotce intenzivní péče (JIP) je podávání morfinu intravenózně. Morfin se typicky podává na žádost pacienta nebo během ošetřovatelského hodnocení bolesti. Studie prokázaly, že po operaci srdce se používají relativně malé dávky morfinu (nebo perorálních analgetik na oddělení). Relativně vysoká intenzita pooperační bolesti a nízké dávky podávaných analgetik naznačují, že pooperační bolest u kardiochirurgických pacientů je v časném období rekonvalescence nedostatečně rozpoznávaným a nedostatečně léčeným problémem. Proto jsou zapotřebí metody k úspěšnějšímu zvládnutí bolesti, zejména v prvních pooperačních dnech.

Opioidy zůstávají primárními terapeutickými činidly pro léčbu bolesti po operaci srdce. Intermitentní (každé 3-4 hodiny) intravenózní podávání zůstává nejběžnějším způsobem podávání. Tato technika má za následek významné kolísání sérových hladin opioidů a následně variabilitu úrovní kontroly bolesti. Alternativní strategií je použití opioidu s dlouhým poločasem, který zajistí stabilní koncentrace v krvi po jedné intravenózní dávce. Takový opioid by mohl poskytovat prodlouženou a konstantní analgezii. Metadon je opioid, který tato kritéria splňuje. Primární výhodou metadonu je jeho dlouhý poločas, který se pohybuje v rozmezí 25-52 hodin. Tato jedinečná vlastnost metadonu znamená, že lze použít jednotlivé denní dávky. Ačkoli je metadon nejlépe známý jako droga používaná k léčbě narkotické závislosti, byl také používán jako analgetikum. Řada nedávných výzkumů prokázala, že metadon je účinný při léčbě řady chronických bolestivých stavů. Metadon byl také studován jako činidlo poskytující prodlouženou pooperační analgezii. Při intravenózním podání metadonu chirurgickým pacientům byl pozorován poločas 35 hodin, což vedlo k mediánu trvání analgezie trvající 26 hodin. U pacientů podstupujících abdominální, ortopedické nebo gynekologické operace je použití jedné dávky metadonu (20 mg nebo 0,25-0,3 mg/kg) při úvodu do anestezie vedlo ke zlepšení analgezie po dobu prvních 24 hodin po operaci ve srovnání s jinými intraoperačními opioidy. V těchto výzkumech pacienti ve skupinách s metadonem vyžadovali významně méně pooperačních léků proti bolesti a udávali nižší skóre bolesti během prvního pooperačního dne. Až 39 % pacientů nepotřebovalo žádné další léky proti bolesti, přestože podstoupili velký chirurgický zákrok spojený se středně těžkou až těžkou pooperační bolestí. V těchto klinických studiích nebyly hlášeny žádné nežádoucí účinky přímo přisuzované metadonu.

Pacienti podstupující kardiochirurgický výkon obvykle dostávají střední dávku krátkodobě působícího opioidu (nejčastěji fentanylu) v době úvodu do anestezie. Mnoho lékařů se domnívá, že analgetické účinky fentanylu přetrvají až do pooperačního období. Pokud jsou však standardní dávky (500-1000 mcg) tohoto opioidu podávány při úvodu do anestezie u kardiaků, je pozorován relativně krátký plazmatický poločas (3,3 hodiny). Peroperační opioid s vhodnějšími farmakokinetickými (dlouhý poločas a nízká clearance) a farmakodynamickými vlastnostmi může poskytnout zlepšenou pooperační analgezii u populace pacientů po kardiochirurgických operacích. Kromě toho, že poskytuje prodlouženou úlevu od bolesti, má metadon další jedinečné vlastnosti, které mohou být výhodné u pacientů po kardiochirurgických operacích. Nedávné důkazy prokázaly, že metadon má schopnost blokovat N-methyl-D-aspartátové (NMDA) receptory. NMDA receptory se podílejí na rozvoji pooperační hyperalgezie (amplifikace podnětů bolesti) a techniky, které blokují NMDA receptory, snižují bolest. Kromě toho nedávné důkazy ukázaly, že blokáda NMDA receptorů může snížit depresi a zlepšit náladu. Kromě toho metadon inhibuje zpětné vychytávání serotoninu a norepinefrinu; elevace těchto monoaminů může hrát roli v antinocicepci a elevaci nálady. Konečně bylo hlášeno, že užívání metadonu je spojeno se sníženým výskytem nevolnosti a zvracení ve srovnání s jinými standardními intraoperačními opioidy. Tato zjištění naznačují, že kromě poskytování prodloužené a konzistentní úlevy od bolesti může metadon zlepšit několik dalších složek pooperační rekonvalescence. Předchozí studie užívání opioidů u pacientů podstupujících kardiochirurgický výkon se zaměřovaly na fyziologické proměnné a hlavní nežádoucí účinky jako primární cílové parametry. Jak se bezpečnost anestezie a chirurgického zákroku zlepšila, hodnocení kvality pooperační rekonvalescence se v klinickém výzkumu stalo stále důležitějším výstupním měřítkem. Komplexní posouzení pooperační rekonvalescence by proto mělo zahrnovat faktory důležité jak pro lékaře (hemodynamická stabilita, délka pobytu na jednotce intenzivní péče (JIP) (LOS)), tak pro pacienty (fyzický komfort, nálada). Zejména důležitou složkou rekonvalescence po anestezii a operaci je pacientovo vnímání kvality zdraví v časném pooperačním období. Nedávno bylo vyvinuto několik nástrojů pro hodnocení této výsledné proměnné. QoR-40 je 40bodový bodovací systém speciálně navržený pro měření zdravotního stavu po anestezii. QoR-40 měří pět dimenzí zotavení: fyzický komfort (12 otázek); emoční stav (9 otázek); fyzická samostatnost (5 otázek); psychologická podpora (7 otázek); a bolest (7 otázek). Každá otázka je hodnocena pacientem na pětibodové Likertově škále s možným skóre v rozmezí od 40 (extrémně špatná kvalita zotavení) do 200 (výborná kvalita zotavení). Systematický přezkum nástrojů používaných k měření výsledků zotavení na základě pacienta určil, že QoR-40 byl jediný hodnotící nástroj, který splňoval kritéria vhodnosti, spolehlivosti, platnosti, citlivosti, přesnosti, interpretovatelnosti, přijatelnosti a proveditelnosti. QoR-40 byl použit k posouzení dopadu anestetických intervencí na zotavení po srdeční operaci; navíc nízké pooperační skóre QoR-40 bylo u této populace pacientů spojeno s komplikacemi a zvýšeným nemocničním LOS.

Primárním cílem této randomizované, dvojitě zaslepené studie je prozkoumat vliv jedné intraoperační dávky metadonu na kvalitu rekonvalescence v časném pooperačním období. Kvalita zotavení bude hodnocena pomocí skórovacího systému QoR 40 během prvních 3 pooperačních dnů. Sekundární výsledná měření, která mají být hodnocena, budou zahrnovat skóre pooperační bolesti a analgetické požadavky, stejně jako další standardní proměnné zotavení (délka pooperační intubace, JIP a délka pobytu v nemocnici, výskyt nauzey nebo zvracení, úroveň sedace). Na základě farmakokinetických a farmakodynamických vlastností metadonu předpokládáme, že pacienti randomizovaní k užívání tohoto dlouhodobě působícího opioidu budou mít zlepšené skóre QoR 40, zejména v dimenzích fyzického pohodlí, emočního stavu a bolesti.

Uspořádání studie Pacienti: Do této klinické studie bude zařazeno 100 pacientů. Všichni pacienti, kteří přicházejí na elektivní kardiochirurgický výkon s kardiopulmonálním bypassem, budou způsobilí k zařazení.

Management anestezie: Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali buď metadon nebo fyziologický roztok jako kontrolu na základě počítačem generované tabulky náhodných čísel. Pacienti v metadonové skupině dostanou standardní intraoperační dávku metadonu, která umožní časnou tracheální extubaci (do 4-8 hodin po ukončení chirurgického výkonu). Pacientům randomizovaným do metadonové skupiny bude podáno 0,4 mg/kg metadonu při úvodu do anestezie (maximální dávka 30 mg). Pacientům zařazeným do kontrolní skupiny s fyziologickým roztokem bude podáván fyziologický roztok při indukci anestezie. Studijní léky připraví lékárna. Injekční stříkačky budou podávány po dobu pěti minut při úvodu do anestezie. Podávání všech ostatních anestetik bude standardizováno a bude odrážet obvyklé postupy srdečních anesteziologů v NorthShore. Všichni členové anesteziologického týmu, sestry, chirurgové a výzkumní pracovníci budou po celou dobu přijetí do nemocnice zaslepeni vůči skupinovému přiřazení.

Sběr dat Primárním koncovým bodem studie je skóre QoR 40. QoR-40 se skládá ze 40 otázek určených k posouzení kvality zotavení po anestezii a operaci. QoR 40 bude předloženo pacientovi k dokončení čtyřikrát v perioperačním období; bezprostředně před operací a ráno (9:00 až 11:00) pooperačních dnů 1, 2 a 3. Dotazník vyplní pacient. Pokud pacient není schopen zakroužkovat správné odpovědi na formuláři, výzkumník ústně předloží otázky pacientovi a poté zaznamená odpovědi.

Další údaje shromáždí asistent výzkumu v době, kdy pacient dokončí QoR 40. Bolest na 11bodové verbální analogové škále (0 = žádná bolest, 10 = nejhorší představitelná bolest) bude hodnocena v klidu a při kašli. Úroveň sedace určí pozorovatelé pomocí 4-bodové stupnice sedace (0 = zcela bdělý, 1 = mírně sedativní (zřídka ospalý a snadno se probudí), 2 = středně sedativní (často ospalý a snadno se probudí), 3 = silně sedativní sedativní (ospalý, těžko se probudí). Jakékoli epizody nevolnosti a zvracení budou zaznamenány. Spokojenost pacienta s celkovou léčbou bolesti bude zjišťována pomocí 100bodové slovní hodnotící stupnice (1=velmi nespokojen (nejhorší), 100=velmi spokojen (nejlepší)). Bude zaznamenáno množství léků proti bolesti použité v každém studijním intervalu (uvedeném výše).