Metadon och kvaliteten på postoperativ återhämtning

Postoperativ smärta för den vuxna hjärtkirurgiska patienten är komplex. Smärta kan orsakas av snitt, intraoperativ vävnadsretraktion och dissektion, flera intravaskulära kanyler, bröströr kvar efter operationen och flera invasiva ingrepp som patienter genomgår på operationssalen och intensivvårdsavdelningen (ICU). Postoperativ smärta har beskrivits som en av de primära källorna till oro för hjärtkirurgipatienter. I denna patientpopulation har flera studier visat att smärtintensiteten var måttligt svår (cirka 5 på en intensitetsskala av 10) under de första 2 postoperativa dagarna (POD) och började inte minska förrän POD 3. Den primära metoden för smärtbehandling används hos hjärtkirurgiska patienter under tidig återhämtning på intensivvårdsavdelningen (ICU) är administrering av intravenöst morfin. Morfin administreras vanligtvis per patientbegäran eller under omvårdnadsbedömningar för smärta. Studier har visat att relativt små doser morfin (eller orala analgetika på avdelningen) används efter hjärtkirurgi. Den relativt höga intensiteten av postoperativ smärta och de låga doserna av analgetika som administreras tyder på att postoperativ smärta hos hjärtkirurgiska patienter är ett underkänt och underbehandlat problem i den tidiga återhämtningsperioden. Därför behövs metoder för att mer framgångsrikt hantera smärta, särskilt under de första postoperativa dagarna.

Opioider förblir de primära terapeutiska medlen för behandling av smärta efter hjärtkirurgi. Intermittent (var 3-4 timme) intravenös administrering är fortfarande det vanligaste tillförselsättet. Denna teknik resulterar i betydande fluktuationer i serumnivåer av opioider och följaktligen variationer i nivåer av smärtkontroll. En alternativ strategi är användningen av en opioid med lång halveringstid som ger stabila blodkoncentrationer efter en enkel intravenös dos. En sådan opioid skulle kunna ge långvarig och konstant analgesi. Metadon är en opioid som uppfyller dessa kriterier. En primär fördel med metadon är dess långa halveringstid, som sträcker sig från 25-52 timmar. Denna unika egenskap hos metadon gör att enstaka dagliga doser kan användas. Även om det är mest känt som ett läkemedel som används för att behandla narkotikaberoende, har metadon också använts som ett smärtstillande medel. Ett antal nya undersökningar har visat att metadon är effektivt vid behandling av ett antal kroniska smärttillstånd. Metadon har också studerats som ett medel för att ge långvarig postoperativ analgesi. När metadon administrerades intravenöst till kirurgiska patienter observerades en halveringstid på 35 timmar, vilket resulterade i en medianlängd av analgesin som varade 26 timmar. Hos patienter som genomgår abdominal, ortopedisk eller gynekologisk kirurgi, användning av en engångsdos metadon (20 mg eller 0,25-0,3) mg/kg) vid induktion av anestesi resulterade i förbättrad analgesi under de första 24 timmarna efter operationen, jämfört med andra intraoperativa opioider. I dessa undersökningar krävde patienter i metadongrupperna signifikant mindre postoperativ smärtmedicin och rapporterade lägre smärtpoäng under den första postoperativa dagen. Upp till 39 % av patienterna behövde inga ytterligare smärtstillande mediciner, trots att de genomgick en större operation i samband med måttlig till svår nivå av postoperativ smärta. Inga biverkningar som direkt kan hänföras till metadon rapporterades i dessa kliniska prövningar.

Patienter som genomgår hjärtkirurgi får vanligtvis en måttlig dos av en kortverkande opioid (oftast fentanyl) vid tidpunkten för induktion av anestesi. Många läkare tror att de smärtstillande effekterna av fentanyl kommer att kvarstå under den postoperativa perioden. Men när standarddoser (500-1000 mcg) av denna opioid ges vid induktion av anestesi hos hjärtpatienter, observeras en relativt kort plasmahalveringstid (3,3 timmar). En intraoperativ opioid med mer önskvärda farmakokinetiska (lång halveringstid och lågt clearance) och farmakodynamiska egenskaper kan ge förbättrad postoperativ analgesi i en hjärtkirurgisk patientpopulation. Förutom att ge långvarig smärtlindring har metadon andra unika egenskaper som kan vara fördelaktiga för hjärtkirurgiska patienter. Nya bevis har visat att metadon har förmågan att blockera N-metyl-D-aspartat (NMDA)-receptorer. NMDA-receptorer har varit inblandade i utvecklingen av postoperativ hyperalgesi (förstärkning av smärtstimuli), och tekniker som blockerar NMDA-receptorer minskar smärta. Dessutom har nya bevis visat att blockering av NMDA-receptorer kan minska depression och förbättra humöret. Dessutom hämmar metadon återupptaget av serotonin och noradrenalin; höjning av dessa monoaminer kan spela en roll i antinociception och humörhöjning. Slutligen har användningen av metadon rapporterats vara associerad med en minskad förekomst av illamående och kräkningar jämfört med andra vanliga intraoperativa opioider. Dessa fynd tyder på att förutom att ge långvarig och konsekvent smärtlindring kan metadon förbättra flera andra komponenter i postoperativ återhämtning. Tidigare studier av opioidanvändning hos patienter som genomgår hjärtkirurgi har fokuserat på fysiologiska variabler och allvarliga biverkningar som primära effektmått. I takt med att säkerheten för anestesi och kirurgi har förbättrats har bedömning av kvaliteten på postoperativ återhämtning blivit ett allt viktigare resultatmått i klinisk forskning. Därför bör en omfattande bedömning av postoperativ återhämtning inkludera faktorer som är viktiga för både läkare (hemodynamisk stabilitet, intensivvårdsavdelning (ICU) vistelsetid (LOS)) och patienter (fysisk komfort, humör). En viktig del av återhämtningen från anestesi och kirurgi är särskilt patientens uppfattning om kvaliteten på hälsan under den tidiga postoperativa perioden. Flera verktyg har nyligen utvecklats för att bedöma denna utfallsvariabel. QoR-40 är ett poängsystem med 40 artiklar speciellt utformat för att mäta hälsostatus efter anestesi. QoR-40 mäter fem dimensioner av återhämtning: fysisk komfort (12 frågor); känslomässigt tillstånd (9 frågor); fysiskt oberoende (5 frågor); psykologiskt stöd (7 frågor); och smärta (7 frågor). Varje fråga bedöms av patienten på en femgradig Likert-skala, med möjliga poäng från 40 (extremt dålig kvalitet på återhämtningen) till 200 (utmärkt kvalitet på återhämtningen). En systematisk genomgång av instrument som användes för att mäta patientbaserade återhämtningsresultat fastställde att QoR-40 var det enda bedömningsverktyget som uppfyllde kriterierna lämplighet, tillförlitlighet, validitet, lyhördhet, precision, tolkningsbarhet, acceptans och genomförbarhet. QoR-40 har använts för att bedöma effekten av anestetiska ingrepp på återhämtning efter hjärtkirurgi; dessutom har låga postoperativa QoR-40-poäng associerats med komplikationer och ökad sjukhus-LOS i denna patientpopulation.

Det primära syftet med denna randomiserade, dubbelblinda studie är att undersöka effekten av en intraoperativ dos av metadon på kvaliteten på återhämtningen i den tidiga postoperativa perioden. Kvaliteten på återhämtningen kommer att bedömas med hjälp av QoR 40-poängsystemet under de första 3 postoperativa dagarna. Sekundära utfallsmått som ska bedömas kommer att inkludera postoperativa smärtpoäng och smärtstillande krav, såväl som andra standardvariabler för återhämtning (längd på postoperativ intubation, intensivvårdsavdelning och sjukhusvistelse, förekomst av illamående eller kräkningar, nivå av sedering). Baserat på de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna hos metadon, antar vi att patienter som randomiserats till denna långverkande opioid kommer att ha förbättrade QoR 40-poäng, särskilt i dimensionerna fysisk komfort, känslomässigt tillstånd och smärta.

Studiedesignpatienter: Etthundra patienter kommer att registreras i denna kliniska prövning. Alla patienter som presenterar sig för elektiv hjärtkirurgi med kardiopulmonell bypass kommer att vara berättigade till inskrivning.

Anestesibehandling: Patienterna kommer att randomiseras för att få antingen metadon eller saltlösningskontroll på basis av en datorgenererad slumptalstabell. Patienter i metadongruppen kommer att få en intraoperativ standarddos av metadon som möjliggör tidig trakeal extubation (inom 4-8 timmar efter avslutat kirurgiskt ingrepp). Patienter som randomiserats till metadongruppen kommer att ges 0,4 mg/kg metadon vid induktion av anestesi (maximal dos 30 mg). Patienter som tilldelats saltlösningskontrollgruppen kommer att administreras koksaltlösning vid anestesiinduktion. Studieläkemedel kommer att framställas av apoteket. Sprutorna kommer att administreras under fem minuter vid induktion av anestesi. Administreringen av alla andra anestesimedel kommer att vara standardiserad och återspegla den vanliga praxisen hos hjärtanestesiologer vid NorthShore. Alla medlemmar av anestesivårdsteamet, sjuksköterskor, kirurger och forskare kommer att bli blinda för gruppuppgifter under hela sjukhusvistelsen.

Datainsamling Studiens primära effektmått är QoR 40-poängen. QoR-40 består av 40 frågor utformade för att bedöma kvaliteten på återhämtningen efter anestesi och operation. QoR 40 kommer att presenteras för patienten för att slutföra fyra gånger under den perioperativa perioden; omedelbart före operationen och på morgonen (kl. 09.00 till 11.00) efter operationen dag 1, 2 och 3. Frågeformuläret kommer att fyllas i av patienten. Om patienten inte kan ringa in de korrekta svaren på formuläret kommer en forskare muntligt att presentera frågorna för patienten och sedan registrera svaren.

Ytterligare data kommer att samlas in av en forskningsassistent när QoR 40 slutförs av patienten. Smärta på 11-gradig verbal analog skala (0=ingen smärta, 10=värsta tänkbara smärta) kommer att bedömas i vila och vid hosta. Nivån av sedering kommer att bestämmas av observatörer med hjälp av en 4-gradig sederingsskala (0=helt vaken, 1=lätt sövd (sällan dåsig och lätt att vakna), 2=måttlig sederad (ofta dåsig och lätt att vakna), 3=svårt sövd (somnolent, svårt att vakna). Eventuella episoder av illamående och kräkningar kommer att registreras. Patientnöjdhet med den övergripande smärtbehandlingen kommer att bestämmas med hjälp av en 100-gradig verbal betygsskala (1=mycket missnöjd (sämst), 100=mycket nöjd (bäst)). Mängden smärtstillande medicin som används i varje studieintervall (anges ovan) kommer att registreras.