Methadon en kwaliteit van postoperatief herstel

Postoperatieve pijn voor de volwassen hartchirurgische patiënt is complex. Pijn kan worden veroorzaakt door incisies, intra-operatieve weefselretractie en -dissectie, meerdere intravasculaire canulaties, thoraxslangen die na de operatie zijn achtergelaten en meerdere invasieve procedures die patiënten ondergaan in de operatiekamer en op de intensive care (ICU). Postoperatieve pijn is beschreven als een van de belangrijkste bronnen van zorg voor patiënten met een hartoperatie. Bij deze patiëntenpopulatie hebben verschillende onderzoeken aangetoond dat de pijnintensiteit matig ernstig was (ongeveer 5 op een intensiteitsschaal van 10) tijdens de eerste 2 postoperatieve dagen (POD) en pas begon af te nemen tot POD 3. De primaire methode voor pijnbeheersing gebruikt bij hartchirurgische patiënten tijdens vroeg herstel op de intensive care (ICU) is de toediening van intraveneuze morfine. Morfine wordt meestal toegediend op verzoek van de patiënt of tijdens verpleegkundige beoordelingen voor pijn. Studies hebben aangetoond dat relatief kleine doses morfine (of orale analgetica op de afdeling) worden gebruikt na een hartoperatie. De relatief hoge intensiteit van postoperatieve pijn en de lage doses analgetica die worden toegediend, suggereren dat postoperatieve pijn bij hartchirurgische patiënten een onvoldoende herkend en onvoldoende behandeld probleem is in de vroege herstelperiode. Daarom zijn methoden nodig om pijn beter te beheersen, vooral tijdens de eerste postoperatieve dagen.

Opioïden blijven de belangrijkste therapeutische middelen voor de behandeling van pijn na hartchirurgie. Intermitterende (elke 3-4 uur) intraveneuze toediening blijft de meest gebruikelijke wijze van toediening. Deze techniek resulteert in significante fluctuaties in serumspiegels van opioïden en dientengevolge variabiliteit in niveaus van pijnbestrijding. Een alternatieve strategie is het gebruik van een opioïde met een lange halfwaardetijd die zorgt voor stabiele bloedconcentraties na een enkele intraveneuze dosis. Zo'n opioïde zou langdurige en constante analgesie kunnen geven. Methadon is een opioïde dat aan deze criteria voldoet. Een belangrijk voordeel van methadon is de lange halfwaardetijd, die varieert van 25 tot 52 uur. Door deze unieke eigenschap van methadon kan een enkele dagelijkse dosering worden gebruikt. Hoewel het vooral bekend staat als een medicijn dat wordt gebruikt om narcotische verslaving te behandelen, wordt methadon ook gebruikt als pijnstiller. Een aantal recente onderzoeken hebben aangetoond dat methadon effectief is bij de behandeling van een aantal chronische pijnaandoeningen. Methadon is ook onderzocht als een middel om langdurige postoperatieve analgesie te geven. Wanneer methadon intraveneus werd toegediend aan chirurgische patiënten, werd een halfwaardetijd van 35 uur waargenomen, resulterend in een mediane duur van analgesie van 26 uur. Bij patiënten die een abdominale, orthopedische of gynaecologische operatie ondergaan, kan het gebruik van een enkele dosis methadon (20 mg of 0,25-0,3 mg/kg) bij inductie van anesthesie resulteerde in verbeterde analgesie gedurende de eerste 24 uur na de operatie, in vergelijking met andere intraoperatieve opioïden. In deze onderzoeken hadden patiënten in de methadongroepen significant minder postoperatieve pijnmedicatie nodig en rapporteerden ze lagere pijnscores tijdens de eerste postoperatieve dag. Tot 39% van de patiënten had geen aanvullende pijnmedicatie nodig, ondanks het ondergaan van een grote operatie die gepaard ging met matige tot ernstige postoperatieve pijn. In deze klinische onderzoeken werden geen bijwerkingen gemeld die direct toe te schrijven waren aan methadon.

Patiënten die een hartoperatie ondergaan, krijgen doorgaans een matige dosis van een kortwerkend opioïde (meestal fentanyl) op het moment van inductie van de anesthesie. Veel clinici zijn van mening dat de pijnstillende effecten van fentanyl tot in de postoperatieve periode zullen aanhouden. Wanneer echter standaarddoses (500-1000 mcg) van dit opioïde worden gegeven bij inductie van anesthesie bij hartpatiënten, wordt een relatief korte plasmahalfwaardetijd waargenomen (3,3 uur). Een intra-operatief opioïde met meer wenselijke farmacokinetische (lange halfwaardetijd en lage klaring) en farmacodynamische eigenschappen kan zorgen voor verbeterde postoperatieve analgesie bij patiënten met hartchirurgie. Naast het verschaffen van langdurige pijnverlichting, heeft methadon andere unieke eigenschappen die voordelig kunnen zijn bij hartchirurgische patiënten. Recent bewijs heeft aangetoond dat methadon het vermogen heeft om N-methyl-D-aspartaat (NMDA)-receptoren te blokkeren. NMDA-receptoren zijn betrokken bij de ontwikkeling van postoperatieve hyperalgesie (versterking van pijnprikkels), en technieken die NMDA-receptoren blokkeren, verminderen pijn. Bovendien heeft recent bewijs aangetoond dat blokkade van NMDA-receptoren depressie kan verminderen en de stemming kan verbeteren. Bovendien remt methadon de heropname van serotonine en noradrenaline; verhoging van deze monoaminen kan een rol spelen bij antinociceptie en stemmingsverhoging. Ten slotte is gemeld dat het gebruik van methadon gepaard gaat met een verminderde incidentie van misselijkheid en braken in vergelijking met andere standaard intraoperatieve opioïden. Deze bevindingen suggereren dat methadon niet alleen langdurige en consistente pijnverlichting biedt, maar ook verschillende andere componenten van postoperatief herstel kan verbeteren. Eerdere onderzoeken naar het gebruik van opioïden bij patiënten die een hartoperatie ondergingen, waren gericht op fysiologische variabelen en ernstige bijwerkingen als primaire eindpunten. Naarmate de veiligheid van anesthesie en chirurgie is verbeterd, is beoordeling van de kwaliteit van postoperatief herstel een steeds belangrijkere uitkomstmaat geworden in klinisch onderzoek. Daarom moet een alomvattende beoordeling van postoperatief herstel factoren bevatten die belangrijk zijn voor zowel clinici (hemodynamische stabiliteit, intensive care unit (ICU) verblijfsduur (LOS)) als patiënten (fysiek comfort, stemming). Een belangrijk onderdeel van het herstel na anesthesie en chirurgie is met name de perceptie van de patiënt over de kwaliteit van de gezondheid in de vroege postoperatieve periode. Er zijn onlangs verschillende hulpmiddelen ontwikkeld om deze uitkomstvariabele te beoordelen. De QoR-40 is een scoresysteem met 40 items dat speciaal is ontworpen om de gezondheidsstatus na anesthesie te meten. De QoR-40 meet vijf dimensies van herstel: fysiek comfort (12 vragen); emotionele toestand (9 vragen); fysieke onafhankelijkheid (5 vragen); psychologische ondersteuning (7 vragen); en pijn (7 vragen). Elke vraag wordt door de patiënt beoordeeld op een vijfpunts Likertschaal, met mogelijke scores variërend van 40 (extreem slechte kwaliteit van herstel) tot 200 (uitstekende kwaliteit van herstel). Een systematische review van instrumenten die werden gebruikt om patiëntgebaseerde herstelresultaten te meten, stelde vast dat de QoR-40 het enige beoordelingsinstrument was dat voldeed aan de criteria van geschiktheid, betrouwbaarheid, validiteit, reactievermogen, precisie, interpreteerbaarheid, aanvaardbaarheid en haalbaarheid. De QoR-40 is gebruikt om de impact van anesthesie-interventies op herstel na hartchirurgie te beoordelen; bovendien zijn lage postoperatieve QoR-40-scores in verband gebracht met complicaties en verhoogde ziekenhuislosheid in deze patiëntenpopulatie.

Het primaire doel van deze gerandomiseerde, dubbelblinde studie is om het effect van een enkele intraoperatieve dosis methadon op de kwaliteit van herstel in de vroege postoperatieve periode te onderzoeken. De kwaliteit van het herstel wordt beoordeeld met behulp van het QoR 40-scoresysteem gedurende de eerste 3 postoperatieve dagen. Secundaire uitkomstmaten die moeten worden beoordeeld, zijn onder meer postoperatieve pijnscores en analgetische vereisten, evenals andere standaard herstelvariabelen (duur van postoperatieve intubatie, verblijfsduur op IC en ziekenhuis, incidentie van misselijkheid of braken, mate van sedatie). Op basis van de farmacokinetische en farmacodynamische eigenschappen van methadon veronderstellen we dat patiënten die gerandomiseerd zijn om dit langwerkende opioïde te krijgen, verbeterde QoR 40-scores zullen hebben, met name op het gebied van fysiek comfort, emotionele toestand en pijn.

Onderzoeksopzet Patiënten: Honderd patiënten zullen deelnemen aan deze klinische studie. Alle patiënten die zich presenteren voor electieve hartchirurgie met cardiopulmonale bypass komen in aanmerking voor inschrijving.

Anesthesiebeheer: Patiënten worden gerandomiseerd om methadon of zoutoplossing te krijgen op basis van een computergegenereerde tabel met willekeurige getallen. Patiënten in de methadongroep krijgen een standaard intraoperatieve dosis methadon die een vroege tracheale extubatie mogelijk maakt (binnen 4-8 uur na het beëindigen van de chirurgische ingreep). Patiënten gerandomiseerd naar de methadongroep krijgen 0,4 mg/kg methadon bij inductie van anesthesie (maximale dosis 30 mg). Patiënten die zijn toegewezen aan de zoutoplossing-controlegroep krijgen zoutoplossing toegediend tijdens de anesthesie-inductie. Studiegeneesmiddelen worden bereid door de apotheek. De injectiespuiten worden gedurende vijf minuten toegediend bij de inductie van de anesthesie. De toediening van alle andere anesthetica wordt gestandaardiseerd en weerspiegelt de gebruikelijke praktijken van cardiale anesthesiologen bij NorthShore. Alle leden van het anesthesiezorgteam, verpleegkundigen, chirurgen en onderzoekers zullen tijdens de ziekenhuisopname blind zijn voor groepsopdrachten.

Gegevensverzameling Het primaire eindpunt van de studie is de QoR 40-score. De QoR-40 bestaat uit 40 vragen die zijn ontworpen om de kwaliteit van herstel na anesthesie en chirurgie te beoordelen. De QoR 40 wordt aan de patiënt gepresenteerd om vier keer in de perioperatieve periode in te vullen; vlak voor de operatie en de ochtend (9.00 tot 11.00 uur) van postoperatieve dagen 1, 2 en 3. De vragenlijst wordt door de patiënt ingevuld. Als de patiënt niet in staat is om de juiste antwoorden op het formulier te omcirkelen, zal een onderzoeker de vragen mondeling aan de patiënt voorleggen en vervolgens de antwoorden noteren.

Aanvullende gegevens worden verzameld door een onderzoeksassistent op het moment dat de QoR 40 door de patiënt wordt ingevuld. Pijn op een verbale analoge schaal van 11 punten (0=geen pijn, 10=ergst denkbare pijn) wordt beoordeeld in rust en met hoesten. De mate van sedatie zal worden bepaald door waarnemers met behulp van een 4-punts sedatieschaal (0=volledig wakker, 1=licht gesedeerd (zelden slaperig en gemakkelijk wakker te worden), 2=matig gesedeerd (vaak slaperig en gemakkelijk wakker te worden), 3=ernstig verdoofd (slaperig, moeilijk wakker te maken). Elke episode van misselijkheid en braken wordt geregistreerd. De tevredenheid van de patiënt over de algehele pijnbehandeling zal worden bepaald met behulp van een verbale beoordelingsschaal van 100 punten (1=zeer ontevreden (slechtste), 100=zeer tevreden (beste)). De hoeveelheid pijnmedicatie die in elk studie-interval (hierboven vermeld) wordt gebruikt, wordt geregistreerd.