Studio di fattibilità per lo studio di follow-up del neurosviluppo in PICU (PICUFUN)

La maggior parte delle indagini di coorte umane sulla neurotossicità ha studiato l'anestesia generale per la chirurgia. Tuttavia, molti studi sugli animali hanno coinvolto l'esposizione ad agenti per un periodo significativamente più lungo della durata media di un anestetico generale nei neonati, alcuni anche per 24 ore (8). Questo è più vicino nelle caratteristiche di esposizione alla sedazione prolungata in PICU: giorni rispetto a un poche ore. Tuttavia, sebbene la sedazione nell'unità di terapia intensiva pediatrica (PICU) possa continuare per diversi giorni, non ci sono studi sui suoi effetti sul successivo sviluppo neurologico in bambini piccoli precedentemente sani. Gli unici studi in terapia intensiva fino ad ora hanno esaminato sottogruppi ad alto rischio, compreso lo studio EPIPAGE (20) su neonati prematuri e studi su neonati dopo cardiochirurgia congenita. Questi ultimi studi hanno mostrato una piccola ma significativa associazione tra la dose cumulativa di benzodiazepine e l'integrazione visuo-motoria a 4 anni di età (21) e un'associazione tra una maggiore esposizione ad agenti anestetici volatili e punteggi cognitivi inferiori sulla Bailey Scales of Infant Development III a 12 mesi (22), rispettivamente.

È essenziale che gli intensivisti pediatrici inizino a studiare l'effetto dei nostri protocolli di sedazione comunemente usati, che spesso includono le benzodiazepine, sul neurosviluppo dei nostri pazienti. Il regime sedativo standard in uso da molti anni presso la PICU pediatrica di Montreal è l'infusione di midazolam (benzodiazepina) più l'infusione di oppioidi (comunemente fentanil o morfina). Possono essere aggiunti altri agenti inclusa la ketamina. Questo non è un campo di studio facile poiché non possiamo randomizzare i pazienti per ricevere o meno la sedazione.

Pertanto questo programma di ricerca si propone di:

a) Identificare un gruppo adatto di pazienti in PICU che sono stati esposti alla sedazione in PICU, insieme a un gruppo comparabile che non è stato esposto a sedazione durante il ricovero in PICU che fungerà da controllo; b) Valutare la fattibilità del reclutamento di questi pazienti identificati retrospettivamente ed eseguire le necessarie valutazioni dello sviluppo neurologico circa 6 anni dopo il ricovero in PICU; c) Espandere a uno studio multicentrico, se la fattibilità è confermata, per consentire il reclutamento di un numero sufficiente di casi per determinare se la sedazione in PICU ha un effetto significativo sullo sviluppo neurologico a lungo termine; d) Studiare protocolli e/o interventi di sedazione alternativi per ridurre al minimo gli effetti avversi sullo sviluppo.

1. L'obiettivo iniziale di questo programma di studi è stato raggiunto mediante una revisione del grafico completata nel marzo 2017. Abbiamo ipotizzato che neonati precedentemente sani che necessitavano di ventilazione per una malattia respiratoria acuta si sarebbero divisi in due gruppi a seconda della loro gestione respiratoria: intubazione con sedazione rispetto a ventilazione non invasiva senza sedazione, e che questi neonati, con una diagnosi patologica unificante, potessero agire come casi e controlli per un'indagine sulla sedazione in PICU. Per ottimizzare la validità del nostro confronto, i pazienti devono essere il più simili possibile, pertanto sono richiesti molti criteri di esclusione e anche corrispondenza. La revisione del grafico ha determinato che i due gruppi descritti sono simili in termini di gravità dei punteggi di malattia (Pediatric Risk of Mortality [PRISM] e Pediatric Logistic Organ Dysfunction [PELOD]) rendendoli quindi soggetti idonei per uno studio di follow-up (23) . Questa fase del programma è stata presentata e discussa alle riunioni del Canadian Critical Care Trials Group (CCCTG) e approvata dal CCCTG.
2. Dopo aver identificato un gruppo appropriato di pazienti, la fase successiva del programma di ricerca consiste nell'effettuare uno studio di fattibilità per determinare se la nostra metodologia porterà a un reclutamento adeguato per passare a un ampio studio multicentrico. Questo è l'oggetto di questo protocollo.

La metodologia proposta è simile a quella utilizzata con successo nello studio PANDA (16) in cui i partecipanti allo studio sono stati identificati utilizzando i registri di fatturazione (chirurgia dell'ernia fino a 36 mesi di età). I loro registri sono stati controllati per criteri di esclusione basati su età, età gestazionale alla nascita e salute generale. I genitori sono stati contattati e invitati a partecipare. Ulteriori esclusioni erano basate su una storia medica più dettagliata dei genitori e sull'esistenza di un fratello entro 3 anni dall'età del bambino indice che non aveva avuto alcuna esposizione ad anestetico e che era anche sano. Un altro studio sull'anestesia generale con metodologia simile sta attualmente analizzando i dati (24). Questo gruppo della Mayo Clinic ha utilizzato controlli basati sulla popolazione per i casi indice esposti all'anestesia identificati da un precedente studio di coorte (10). La nostra identificazione dei partecipanti sarà anche retrospettiva, dalle cartelle cliniche per identificare i soggetti esposti e non esposti alla sedazione all'interno della popolazione PICU come descritto di seguito.

Ipotesi: studio di fattibilità I pazienti identificati dai registri di ammissione in PICU e dalla ricerca nelle cartelle cliniche possono essere reclutati con successo e valutati mediante test di sviluppo neurologico standard 6 anni dopo il loro ricovero.

Ipotesi: studio definitivo Ipotizziamo che le benzodiazepine da sole o con infusione di oppioidi durante la ventilazione meccanica di neonati precedentemente sani con diagnosi respiratorie diminuirebbero il punteggio Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence III (WPPSI III) a 6 anni, rispetto ai neonati che sono stati trattati con non ventilazione invasiva senza sedazione.

Obiettivi per lo studio di fattibilità

1. Identificare i pazienti dal database PICU e dal precedente database Chart Review (vedi sotto).
2. Reclutare 20 pazienti ciascuno dai gruppi di ventilazione sedati/intubati/ventilati e non sedati/non invasivi (totale 40).
3. Eseguire valutazioni pediatriche e dello sviluppo neurologico su pazienti di età compresa tra 5 anni 8 mesi e 7 anni 4 mesi utilizzando una batteria di test con Wechsler Pediatric and Primary Infant scale of Development (IV) come risultato primario.

Esito primario Identificazione e reclutamento riusciti dei pazienti ed esecuzione dei test.

Esiti secondari Prestazioni dei test Wechsler Pediatric e Primary Infant scale of Development IV (WPPSI IV) e NEPSY-II™ a 5 anni 8 mesi a 7 anni 4 mesi .

Completamento dei questionari Childhood Memory Score (CMS™) e Child Behavior Checklist (CBCL)™ Esame pediatrico: incidenza di anomalie neurologiche tra cui paralisi cerebrale, deficit uditivi o visivi, disturbo convulsivo, disturbo da deficit di attenzione, disturbo dello spettro autistico.