Riluzolo in pazienti con atassia spinocerebellare di tipo 7

I ricercatori propongono uno studio clinico su pazienti SCA7 che eseguono una valutazione seriale degli effetti del riluzolo su misure di esito rigorose: metriche oftalmologiche, scala per la valutazione e la valutazione dei punteggi dell'atassia (SARA) e biomarcatori di sicurezza.

Il disegno dello studio sarà uno studio pilota randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo con una fase introduttiva. Il progetto includerà una fase di rodaggio di 6 mesi per tutti i partecipanti, valutando le metriche oftalmologiche e i punteggi SARA al mese 0, 3 e 6. Quindi un braccio verrà sottoposto a riluzolo per altri 12 mesi, mentre l'altro assumerà placebo per 6 mesi e riluzolo per i successivi 6 mesi; da entrambi i gruppi si otterranno le stesse valutazioni al mese 12, 15 e 18 dello studio.

Trentaquattro pazienti saranno arruolati presso 4 Centri clinici (3 in Italia e uno negli Stati Uniti). Gli aspetti di epidemiologia clinica (disegno dello studio, analisi statistica e iter di arruolamento) saranno seguiti dal Centro Nazionale Malattie Rare e dal Gruppo Malattie Complesse del Centro Nazionale di Epidemiologia, Sorveglianza e Promozione della Salute dell'Istituto Superiore di Sanità.

I soggetti eleggibili per questo studio sono pazienti (di almeno 7 anni) con test genetico positivo per SCA7. Gravi malattie o condizioni sistemiche (cardiache, ematologiche ed epatiche) note per aumentare gli effetti collaterali di riluzolo, gravidanza o allattamento saranno criteri di esclusione.

I partecipanti verranno assegnati in modo casuale (1: 1) a riluzolo (50 mg due volte al giorno) o placebo. Nei soggetti in età prepuberale il dosaggio sarà aggiustato su base mg/m2 in base alla dose giornaliera raccomandata nell'uomo (100 mg).

Al basale e dopo 3, 6, 12, 15 e 18 mesi, verranno registrati i sintomi, i segni fisici e neurologici e il punteggio SARA. Contemporaneamente verranno eseguite le seguenti valutazioni oftalmologiche quantitative:

• acuità visiva corretta (misurazioni dell'occhio destro e dell'occhio sinistro) espressa in unità logMAR con il grafico ETDRS (retroilluminato o proiettato).
• Visione dei colori tramite un test di disposizione Farnsworth D15.
• I potenziali evocati visivi vengono evocati utilizzando stimoli transitori di inversione del pattern e stimolazione monoculare.
• Elettroretinografia
• Tomografia a coerenza ottica con mappa maculare di entrambi gli occhi.
• Esame computerizzato del campo visivo mediante perimetria automatizzata standard e perimetria cinetica Ogni tre mesi verranno ottenuti un elettrocardiogramma e un profilo di laboratorio per la sicurezza del farmaco.

Gli endpoint co-primari saranno la percentuale di pazienti con stabilità del punteggio SARA e dell'acuità visiva (in unità log MAR) a 18 mesi, rispetto ai valori medi delle valutazioni t0-t3-t6.

Una dimensione del campione di 17 pazienti per gruppo (per un totale di 34 pazienti) aveva una potenza dell'80% e un valore α del 10% per rilevare una differenza tra i due gruppi del 35% negli endpoint co-primari. Questo calcolo ha tenuto conto dei dati pubblicati sul riluzolo in CA.

I dati saranno espressi come media (DS) per le variabili continue e come proporzioni per le variabili categoriali. I confronti tra il gruppo riluzolo e il gruppo placebo saranno valutati utilizzando il test t per dati non appaiati per variabili continue e odds ratio con un IC relativo del 95% per dati categorici. Verrà effettuata un'analisi per intenzione di trattare adottando un metodo dell'ultima osservazione portata avanti. Un modello di regressione logistica verrà eseguito a 18 mesi per adeguare i risultati alle principali caratteristiche di base; valori di p inferiori a 0,05 saranno considerati significativi.