Sindrome post-impianto e somministrazione di FANS in pazienti sottoposti a EVAR per AAA

INTRODUZIONE La sindrome post-impianto è l'espressione clinica e biochimica di una risposta infiammatoria in seguito alla riparazione endovascolare di un aneurisma aortico.1 La PIS è principalmente una condizione clinica associata all'impianto di un endotrapianto e viene diagnosticata dalla presenza di febbre accompagnata da conta leucocitaria elevata al di sopra del normale senza alcuna evidenza di infezione. L'incidenza di PIS riportata in letteratura varia ampiamente dal 14 al 60%.2-5 La correlazione tra il tipo di endoprotesi posizionata e lo sviluppo di PIS può indicare che la reazione infiammatoria è dovuta al materiale dell'endoprotesi stessa (poliestere o PTFE). Gerasimidis et al. in uno studio relativamente poco potente ha concluso per la prima volta nel 2005 che la febbre era più comune in un gruppo di pazienti che ricevevano un innesto endoprotesico in poliestere rispetto a quelli che ricevevano un innesto in PTFE. L'interleuchina 8 (IL-8) era più alta nel primo gruppo, indicando una reazione dell'ospite più forte nel materiale specifico. Vout et al. in uno studio successivo ha dimostrato che l'impianto di innesti stent a base di poliestere era associato in modo indipendente a una risposta infiammatoria più forte. Moulakakis et al., osservando un'attivazione infiammatoria più lieve in pazienti con endoprotesi in PTFE, hanno confermato questo risultato in un rapporto successivo. Di conseguenza, uno studio precedente ha rilevato che l'uso dell'endoprotesi in poliestere prevedeva in modo indipendente la PIS ed era correlato a un rischio superiore a 10 volte di una risposta infiammatoria. Sulla base dei risultati dei 3 studi sopra menzionati, il tipo di materiale dell'endoprotesi sembra svolgere un ruolo importante nello sviluppo della PIS e può avere un ruolo predittivo per un numero significativo di pazienti sottoposti a riparazione endovascolare dell'aneurisma dell'aorta addominale (EVAR).

La relazione di PIS con l'esito del paziente non è stata adeguatamente stabilita. Nella maggior parte degli studi la PIS è considerata una condizione benigna, sebbene possa portare a cure postoperatorie più impegnative caratterizzate da un ricovero prolungato. In uno studio prospettico su 214 pazienti dopo EVAR, questo gruppo ha scoperto che i pazienti con PIS avevano maggiori probabilità di soffrire di un evento avverso durante i 30 giorni successivi alla procedura. Gli eventi avversi si sono verificati nel 25,9% del gruppo PIS rispetto al 2,9% del gruppo non PIS e includevano qualsiasi evento cardiovascolare maggiore, insufficienza renale acuta, riammissione e morte per qualsiasi causa. Per la stessa coorte, al follow-up di 1 anno, la proteina C-reattiva ad alta sensibilità e l'interleuchina 6 sono state attenuate verso i valori del gruppo non PIS. Durante il periodo di follow-up di un anno, MACE ed eventi avversi si sono verificati rispettivamente nel 17,2% e nel 18,8% dei pazienti nel gruppo PIS e nel 4,3% e 5,1% del gruppo non PIS. Il verificarsi di PIS è stato l'unico predittore indipendente di un MACE o di un evento avverso durante il periodo di follow-up.

I dati attualmente disponibili in letteratura sollevano certamente la questione di modificare l'attuale approccio terapeutico e trattare i pazienti con PIS concentrandosi sulla riduzione della risposta infiammatoria mediante la somministrazione di farmaci steroidei o non steroidei. Motte et al. hanno recentemente pubblicato uno studio prospettico su 150 pazienti EVAR che sono stati randomizzati a ricevere una singola dose preoperatoria di metilprednisolone o placebo. La risposta infiammatoria, valutata dai livelli dei biomarcatori infiammatori, è stata ridotta nel gruppo metilprednisolone, sebbene non siano state notate differenze nei risultati dei pazienti tra i due gruppi durante un periodo di follow-up di 3 mesi. I dati sull'uso postin vigore di farmaci antiincendiari sono assenti.

Poiché PIS era l'unico predittore indipendente di un evento avverso durante il primo anno dopo EVAR, sembra che anche un forte stimolo infiammatorio nell'immediato periodo postoperatorio potrebbe probabilmente influenzare la salute cardiovascolare di questi pazienti a lungo termine. Qualsiasi misurazione terapeutica che potrebbe quindi concentrarsi sul trattamento acuto della PIS o anche sulla prevenzione sembra ragionevole.

Lo scopo del presente studio randomizzato controllato con placebo è valutare se la somministrazione perioperatoria di naprossene (NPR), un farmaco antinfiammatorio con un profilo di sicurezza cardiovascolare benefico17 in pazienti con aneurisma dell'aorta addominale sottoposti a riparazione endovascolare, possa avere qualche effetto sul risposta e risultati dei pazienti durante il primo anno di follow-up dopo l'intervento chirurgico.

Verrà studiata anche la qualità della vita del paziente compilando il questionario SF36 prima dell'intervento e nel primo anno di follow-up postoperatorio.

METODO Secondo la definizione di PIS, deve soddisfare almeno due dei criteri della Sindrome da Risposta Infiammatoria Sistemica (SIRS), cioè febbre e leucocitosi. Pertanto, PIS sarà considerata come la presenza di febbre (temperatura corporea persistente > 38 ° C che dura più di 1 giorno durante il ricovero) e leucocitosi (conta dei globuli bianchi > 12.000 / mL) con emocoltura e urinocoltura negative. Tutti i pazienti con AAA che saranno sottoposti a EVAR da febbraio 2018 e che riceveranno un endoinnesto in poliestere saranno inclusi in questo studio.

I criteri di esclusione saranno indicazioni cliniche e/o di laboratorio di un'infezione preoperatoria, tra cui:

• Leucocitosi (conta dei globuli bianchi [WBC]> 10.000 / mL) e temperatura corporea elevata
• Segni di cancrena
• Precedenti traumi o interventi chirurgici due mesi prima dell'iscrizione allo studio
• Precedente impianto di endoprotesi
• Qualsiasi malattia autoimmune o condizione infiammatoria sistemica
• Qualsiasi malignità
• Uso di farmaci antinfiammatori, agenti chemioterapici, immunosoppressori o anticoagulanti
• Grave insufficienza renale grave (VFG < 30 ml/min) e
• Controindicazioni assolute dei FANS quali: pazienti allergici ai FANS, pazienti che hanno manifestato attacchi di asma in seguito all'uso di acido acetilsalicilico o altri farmaci antinfiammatori non steroidei, pazienti con polipi nasali, pazienti con allergie anafilattiche o con altri FANS gravi, grave insufficienza epatica, pazienti con insufficienza cardiaca (da moderata a grave), pazienti con cardiopatia ischemica o altre malattie vascolari, presenza di ulcera gastrica o duodenale vecchia o attiva, anamnesi di emorragia gastrointestinale in passato, proctite o sanguinamento rettale recente, anamnesi di malattia infiammatoria intestinale (colite ulcerosa, morbo di Crohn).

Dopo l'approvazione da parte del Consiglio Scientifico dell'Ospedale Universitario di Larissa e il consenso scritto di tutti i pazienti dopo essere stati informati preoperatoriamente sulla modalità e lo scopo dello studio clinico, i pazienti saranno selezionati in modo casuale per ricevere Naproxene (NPR) 500 mg x 2 o placebo, iniziando il giorno precedente prima della procedura e per 3 giorni dopo l'intervento. L'NPR ha un'emivita di 12-17 ore e raggiunge una concentrazione massima da 1 a 4 ore dopo la somministrazione. Tutti i regimi saranno somministrati durante il ricovero del paziente. Nella randomizzazione verrà utilizzato un algoritmo informatico. L'NPR è stato selezionato per la significativa attività antinfiammatoria prevista e per il favorevole profilo di sicurezza cardiovascolare.

Tutti i pazienti saranno trattati dalla stessa équipe chirurgica e anestesiologica. Verrà fatto ogni sforzo per seguire i criteri di selezione raccomandati dal produttore dell'innesto di stent, tuttavia, la decisione del chirurgo su quale dispositivo utilizzare sarà basata sulle caratteristiche anatomiche del collo prossimale, sulla configurazione dell'arteria iliaca e la presenza di trombi o calcificazioni. L'eparinizzazione sistemica sarà ottenuta con 5.000 UI di eparina. Sarà fatto ogni sforzo per dispiegare il dispositivo endovascolare appena sotto il livello dell'arteria renale più bassa. Tutti i dispositivi saranno sistemi biforcati. Tutti i pazienti riceveranno una profilassi antibiotica (Daptomicina 500 mg e Piperacillina/Tazobactam 2/0,25 gr) mezz'ora prima dell'intervento e per il giorno dell'intervento, nonché 3500 UI di eparina a basso peso molecolare (tinzaparina) dal primo giorno postoperatorio fino al scarico.

In tutti i pazienti, i dati demografici, le complicanze intraoperatorie e postoperatorie, l'incidenza di PIS, il diametro dell'aneurisma, il tipo di innesto dispiegato, il tempo dell'intervento, la quantità di mezzo di contrasto somministrato e la durata della degenza postoperatoria, determineranno essere registrato. La temperatura verrà registrata otto volte al giorno per tutta la durata del ricovero. Gli esami del sangue, compresi i livelli di troponina, verranno misurati il ​​primo e il secondo giorno post-operatorio e il giorno prima della dimissione. Il dolore post-operatorio sarà controllato con tramadolo per via endovenosa, mentre nei casi di febbre > 38.5oC che durano più di 2 ore verrà somministrato paracetamolo per via endovenosa ( 1 g ). Tutti i pazienti che presentano febbre durante il periodo postoperatorio, indipendentemente dal fatto che soddisfino o meno i criteri PIS, saranno sottoposti a un approfondito accertamento per possibile infezione. Se uno qualsiasi di questi test rivela segni di un'infezione polmonare, delle vie urinarie o di qualsiasi altro tipo, il paziente non sarà considerato affetto da PIS. I pazienti verranno dimessi in assenza di complicanze, con una temperatura corporea < 38°C per almeno 24 ore e un WBC < 12.000/mL. Il follow-up ambulatoriale verrà eseguito a 1 e 12 mesi dopo l'intervento.

Gli eventi avversi includeranno qualsiasi evento cardiovascolare avverso maggiore ( MACE ), insufficienza renale acuta, riammissione e morte per qualsiasi causa. MACE è definito come un composto di morte per cause cardiache, infarto miocardico acuto non fatale (ST e non ST), ictus ischemico o attacco ischemico transitorio. La morte è considerata dovuta a cause cardiache se il paziente è deceduto per IM, aritmia cardiaca o insufficienza cardiaca congestizia causata principalmente da una condizione cardiaca. La diagnosi di infarto del miocardio richiede un'elevata concentrazione di troponina con almeno una delle due alterazioni dell'elettrocardiogramma a 12 derivazioni, incluso lo sviluppo di nuove onde Q o nuove alterazioni persistenti del segmento ST-T o dell'onda T.13 L'angina instabile è definita come un forte dolore toracico della durata di almeno 30 minuti, che non risponde all'intervento terapeutico standard e associato a deviazione transitoria del segmento ST di 0,05 mV, nuova o inversione dell'onda T di 0,3 mV, senza sviluppo di onde Q o creatinina chinasi - MB di elevazione. L'ictus è definito secondo l'attuale definizione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità come segni clinici in rapido sviluppo di disturbi focali (o globali) della funzione cerebrale, che durano >24 ore o portano alla morte, senza una causa apparente diversa da quella di origine vascolare. L'attacco ischemico transitorio comprende brevi episodi di disfunzione neurologica derivanti da ischemia cerebrale focale, non associata a un infarto cerebrale permanente, di durata < 24 ore. L'insufficienza renale acuta è definita come una funzione renale compromessa secondo le linee guida per la pratica clinica sui risultati globali del miglioramento della malattia renale.

Tutti i pazienti saranno in terapia antipiastrinica (aspirina 100 mg una volta al giorno) per almeno 3 settimane prima della procedura. I farmaci preoperatori continueranno immediatamente dopo l'intervento chirurgico. I pazienti che verranno arruolati e riceveranno già una statina continueranno il loro trattamento. Per i pazienti che non assumono già statine, l'atorvastatina (20 mg una volta al giorno) verrà iniziata alla visita di screening.

Il sangue venoso verrà raccolto senza un laccio emostatico prima dell'intervento, nei giorni 1 e 2 dopo l'intervento. Oltre ai tradizionali marcatori infiammatori (WBC, hs-CRP e fibrinogeno) verrà valutata l'interleuchina 6 (IL-6) in quanto era l'unico marcatore significativamente alterato nei pazienti PIS in uno studio precedente.

ANALISI STATISTICA Analisi della potenza: supponendo che la frequenza di PIS dopo EVAR elettiva con un endoinnesto in poliestere sia del 50%, lo studio richiederà a 186 pazienti in entrambi i gruppi di avere la potenza dell'80% per rilevare una diminuzione della frequenza al 30%.

I dati saranno espressi come media ± deviazione standard ( DS ) a seconda dei casi, ad eccezione dei parametri non gaussiani, che sono presentati come mediana (intervallo). I confronti di variabili continue saranno eseguiti mediante il test t di Student per variabili normalmente distribuite e il test U di Mann-Whitney per variabili non normalmente distribuite, mentre il test chi-quadrato è stato utilizzato per variabili categoriali. Per valutare l'effetto delle variabili indipendenti osservate all'interno del contesto di studio, ciascuna di esse verrà inizialmente esaminata separatamente e verranno identificati i predittori significativi a livello p1=.25. Questi saranno utilizzati in un modello di regressione logistica binaria. I fattori precedentemente non significativi verranno quindi nuovamente considerati al livello p2=.10. Verranno quindi esaminate le interazioni tra i principali effetti del modello finale. Il metodo enter con livello di significatività p3=.05 verrà utilizzato per ottenere i valori p e gli odds ratio per i principali effetti e interazioni. Tutte le analisi saranno effettuate con il pacchetto statistico SPSS 20.0 per Windows (IBM Corporation, Armonk, New York).