Postimplantationssyndrom und Verabreichung von NSAIDs bei Patienten, die sich einer EVAR für AAA unterziehen

EINFÜHRUNG Das Postimplantationssyndrom ist der klinische und biochemische Ausdruck einer Entzündungsreaktion nach endovaskulärer Reparatur eines Aortenaneurysmas.1 PIS ist hauptsächlich ein klinischer Zustand, der mit der Implantation eines Endografts verbunden ist und durch das Vorhandensein von Fieber in Verbindung mit einer erhöhten Leukozytenzahl diagnostiziert wird über dem Normalwert ohne Anzeichen einer Infektion. Die in der Literatur berichtete Inzidenz von PIS schwankt stark zwischen 14 und 60 %.2-5 Die Korrelation zwischen der Art des platzierten Endografts und der Entwicklung von PIS kann darauf hindeuten, dass die Entzündungsreaktion auf das Material des Endografts selbst (Polyester oder PTFE) zurückzuführen ist. Gerasimidis et al. in einer relativ schwachen Studie aus dem Jahr 2005 zum ersten Mal zu dem Schluss, dass Fieber bei einer Gruppe von Patienten, die ein Polyester-Endotransplantat erhielten, häufiger auftrat als bei Patienten, die ein PTFE-Transplantat erhielten. Interleukin 8 (IL-8) war in der ersten Gruppe höher, was auf eine stärkere Wirtsreaktion in dem spezifischen Material hinweist. Voute et al. in einer späteren Studie zeigte, dass die Implantation von Stentgrafts auf Polyesterbasis unabhängig mit einer stärkeren Entzündungsreaktion assoziiert war. Moulakakis et al., die eine mildere Entzündungsaktivierung bei Patienten mit einem PTFE-Endograft beobachteten, haben diesen Befund in einem späteren Bericht bestätigt. Dementsprechend ergab eine frühere Studie, dass die Verwendung von Polyester-Endotransplantaten PIS unabhängig vorhersagte und mit einem über 10-mal höheren Risiko für eine Entzündungsreaktion korrelierte. Basierend auf den Ergebnissen der oben genannten 3 Studien scheint die Art des Endograftmaterials eine wichtige Rolle bei der PIS-Entwicklung zu spielen und kann eine prädiktive Rolle für eine signifikante Anzahl von Patienten spielen, die sich einer endovaskulären Reparatur eines abdominalen Aortenaneurysmas (EVAR) unterziehen.

Der Zusammenhang zwischen PIS und dem Outcome des Patienten ist nicht hinreichend belegt. In den meisten Studien wird PIS als gutartiger Zustand angesehen, obwohl es zu einer anspruchsvolleren postoperativen Versorgung führen kann, die durch einen längeren Krankenhausaufenthalt gekennzeichnet ist. In einer prospektiven Studie mit 214 Patienten nach EVAR fand diese Gruppe heraus, dass Patienten mit PIS in den 30 Tagen nach dem Eingriff mit größerer Wahrscheinlichkeit unter einem unerwünschten Ereignis litten. Unerwünschte Ereignisse traten bei 25,9 % der PIS-Gruppe im Vergleich zu 2,9 % der Nicht-PIS-Gruppe auf und umfassten alle größeren kardiovaskulären Ereignisse, akutes Nierenversagen, Wiederaufnahme und Tod jeglicher Ursache. Bei der gleichen Kohorte waren bei der 1-Jahres-Follow-up das hochempfindliche C-reaktive Protein und Interleukin 6 auf die Werte der Nicht-PIS-Gruppe abgeschwächt. Während der einjährigen Nachbeobachtungszeit traten MACE und unerwünschte Ereignisse bei 17,2 % bzw. 18,8 % der Patienten in der PIS-Gruppe und bei 4,3 % bzw. 5,1 % der Nicht-PIS-Gruppe auf. Das Auftreten von PIS war der einzige unabhängige Prädiktor für ein MACE oder ein unerwünschtes Ereignis während des Nachbeobachtungszeitraums.

Aktuelle verfügbare Literaturdaten werfen sicherlich die Frage auf, den derzeitigen therapeutischen Ansatz zu ändern und Patienten mit PIS zu behandeln, indem man sich auf die Verringerung der Entzündungsreaktion durch die Verabreichung von Steroiden oder nichtsteroidalen Arzneimitteln konzentriert. Motte et al. veröffentlichten kürzlich eine prospektive Studie mit 150 EVAR-Patienten, die randomisiert eine präoperative Einzeldosis Methylprednisolon oder Placebo erhielten. Die Entzündungsreaktion, gemessen an den Werten der entzündlichen Biomarker, war in der Methylprednisolon-Gruppe reduziert, obwohl zwischen den beiden Gruppen während einer 3-monatigen Nachbeobachtungszeit keine Unterschiede in den Patientenergebnissen festgestellt wurden. Daten zur postoperativen Anwendung von entzündungshemmenden Medikamenten fehlen.

Da PIS der einzige unabhängige Prädiktor für ein unerwünschtes Ereignis im ersten Jahr nach EVAR war, scheint es, dass selbst ein starker Entzündungsreiz in der unmittelbaren postoperativen Phase wahrscheinlich die kardiovaskuläre Gesundheit dieser Patienten langfristig beeinträchtigen könnte. Jegliche therapeutischen Maßnahmen, die sich daher auf die PIS-Akutbehandlung oder gar Prävention konzentrieren könnten, erscheinen sinnvoll.

Das Ziel der vorliegenden randomisierten placebokontrollierten Studie ist es, zu bewerten, ob die perioperative Verabreichung von Naproxen (NPR), einem entzündungshemmenden Medikament mit einem vorteilhaften kardiovaskulären Sicherheitsprofil17, bei Patienten mit einem abdominalen Aortenaneurysma, das sich einer endovaskulären Reparatur unterzieht, irgendeine Auswirkung auf die Entzündung haben könnte Ansprechen und Outcome der Patienten im ersten Jahr der Nachsorge nach der Operation.

Die Lebensqualität der Patienten wird auch untersucht, indem der SF36-Fragebogen präoperativ und im ersten Jahr nach der Nachsorge ausgefüllt wird.

METHODE Gemäß der Definition von PIS muss es mindestens zwei der Kriterien des Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) erfüllen, nämlich Fieber und Leukozytose. Daher wird als PIS das Vorhandensein von Fieber (anhaltende Körpertemperatur > 38 °C über mehr als 1 Tag während des Krankenhausaufenthalts) und Leukozytose (Anzahl weißer Blutkörperchen > 12.000 / ml) mit negativer Blut- und Urinkultur angesehen. Alle Patienten mit AAA, die ab Februar 2018 einer EVAR unterzogen werden und ein Endograft aus Polyester erhalten, werden in diese Studie aufgenommen.

Ausschlusskriterien sind klinische und / oder laborchemische Hinweise auf eine präoperative Infektion, einschließlich:

• Leukozytose (Anzahl weißer Blutkörperchen [WBC] > 10.000 / ml) und erhöhte Körpertemperatur
• Anzeichen von Gangrän
• Vorheriges Trauma oder Operation zwei Monate vor der Aufnahme in die Studie
• Frühere Implantation einer Endoprothese
• Jede Autoimmunerkrankung oder systemische Entzündung
• Jede Malignität
• Verwendung von entzündungshemmenden Arzneimitteln, Chemotherapeutika, Immunsuppressiva oder Antikoagulanzien
• Schwere schwere Nierenfunktionsstörung (GFR < 30 ml / min) und
• Absolute Kontraindikationen für NSAIDs, wie z. B.: NSAID-allergische Patienten, Patienten, die nach der Anwendung von Acetylsalicylsäure oder anderen entzündungshemmenden nichtsteroidalen Arzneimitteln Asthmaanfälle erlitten haben, Patienten mit Nasenpolypen, Patienten mit anaphylaktischen oder anderen schweren NSAID-Allergien, schwere Leberinsuffizienz, Patienten mit Herzinsuffizienz (mittelschwer bis schwer), Patienten mit ischämischer Herzkrankheit oder anderen Gefäßerkrankungen, Vorliegen eines alten oder aktiven Magen- oder Zwölffingerdarmgeschwürs, Vorgeschichte von Magen-Darm-Blutungen in der Vergangenheit, Proktitis oder kürzliche rektale Blutung, Vorgeschichte von entzündlichen Darmerkrankungen (Colitis ulcerosa, Morbus Crohn).

Nach Genehmigung durch den Wissenschaftlichen Rat des Universitätskrankenhauses von Larissa und schriftlicher Zustimmung aller Patienten, nachdem sie präoperativ über den Weg und den Zweck der klinischen Studie informiert wurden, werden die Patienten nach dem Zufallsprinzip ausgewählt, um entweder Naproxen (NPR) 500 mg zu erhalten x 2 oder Placebo, beginnend am Vortag vor dem Eingriff und für 3 Tage nach der Operation. Das NPR hat eine Halbwertszeit von 12-17 Stunden und erreicht eine maximale Konzentration 1 bis 4 Stunden nach der Verabreichung. Alle Behandlungsschemata werden während des Krankenhausaufenthalts des Patienten verabreicht. Bei der Randomisierung wird ein Computeralgorithmus verwendet. Das NPR wurde aufgrund der erwarteten signifikanten entzündungshemmenden Aktivität und des günstigen kardiovaskulären Sicherheitsprofils ausgewählt.

Alle Patienten werden von demselben chirurgischen und anästhesiologischen Team behandelt. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um die vom Hersteller des Stentgrafts empfohlenen Auswahlkriterien zu befolgen, die Entscheidung des Chirurgen, welches Gerät verwendet werden soll, basiert jedoch auf den anatomischen Merkmalen des proximalen Halses, der Iliakalarterienkonfiguration und das Vorhandensein von Thrombus oder Verkalkungen. Eine systemische Heparinisierung wird mit 5.000 IE Heparin erreicht. Es werden alle Anstrengungen unternommen, um das endovaskuläre Gerät knapp unter dem Niveau der untersten Nierenarterie einzusetzen. Alle Geräte werden verzweigte Systeme sein. Alle Patienten erhalten eine halbe Stunde präoperativ und am Tag der Operation eine antibiotische Prophylaxe (Daptomycin 500 mg und Piperacillin/Tazobactam 2/0,25 g) sowie 3500 IE niedermolekulares Heparin (Tinzaparin) vom ersten postoperativen Tag bis Entladung.

Bei allen Patienten werden Demographie, intraoperative und postoperative Komplikationen, die Inzidenz von PIS, der Durchmesser des Aneurysmas, die Art des eingesetzten Transplantats, die Operationszeit, die Menge der verabreichten Kontrastmittel und die Dauer des postoperativen Aufenthalts berücksichtigt aufgezeichnet werden. Die Temperatur wird für die Dauer des Krankenhausaufenthalts achtmal täglich aufgezeichnet. Am ersten und zweiten postoperativen Tag sowie am Tag vor der Entlassung werden Bluttests einschließlich Troponinspiegel gemessen. Postoperative Schmerzen werden mit intravenösem Tramadol behandelt, während bei Fieber > 38,5 °C, das länger als 2 Stunden anhält, Paracetamol (1 g) intravenös verabreicht wird. Alle Patienten, die sich während der postoperativen Phase mit Fieber vorstellen, unabhängig davon, ob sie die PIS-Kriterien erfüllen oder nicht, werden einer gründlichen Untersuchung auf mögliche Infektionen unterzogen. Wenn einer dieser Tests Hinweise auf eine frühe Lungen-, Harnwegs- oder eine andere Art von Infektion ergibt, wird der Patient nicht als PIS erkrankt angesehen. Die Patienten werden ohne Komplikationen, mit einer Körpertemperatur < 38 °C für mindestens 24 Stunden und einem Leukozytenwert < 12.000/ml entlassen. Ambulante Nachuntersuchungen werden 1 und 12 Monate nach der Operation durchgeführt.

Zu den unerwünschten Ereignissen gehören alle schwerwiegenden unerwünschten kardiovaskulären Ereignisse ( MACE ), akutes Nierenversagen, Wiederaufnahme und Tod jeglicher Ursache. MACE ist definiert als Kombination aus kardialem Tod, nicht-tödlichem akutem Myokardinfarkt ( ST und nicht-ST ), ischämischem Schlaganfall oder transitorischer ischämischer Attacke. Als kardialer Tod wird angesehen, wenn der Patient an MI, Herzrhythmusstörungen oder dekompensierter Herzinsuffizienz starb, die hauptsächlich durch eine Herzerkrankung verursacht wurden. Die Diagnose eines MI erfordert eine erhöhte Troponinkonzentration mit mindestens einer von zwei Veränderungen im Elektrokardiogramm mit 12 Ableitungen, einschließlich der Entwicklung neuer Q-Zacken oder neuer persistierender Veränderungen des ST-T-Segments oder der T-Welle.13 Instabile Angina pectoris ist definiert als schwerer Brustschmerz, der mindestens 30 Minuten anhält, auf therapeutische Standardinterventionen nicht anspricht und mit einer vorübergehenden ST-Streckenabweichung von 0,05 mV, einer Neu- oder T-Wellen-Inversion von 0,3 mV ohne Entwicklung von Q-Wellen oder Kreatininkinase verbunden ist -MB-Erhöhung. Schlaganfall ist gemäß der aktuellen Definition der Weltgesundheitsorganisation definiert als sich schnell entwickelnde klinische Anzeichen einer fokalen (oder globalen) Störung der Gehirnfunktion, die > 24 Stunden andauern oder zum Tod führen, ohne erkennbare andere Ursache als die vaskulären Ursprungs. Eine transitorische ischämische Attacke umfasst kurze Episoden einer neurologischen Dysfunktion, die aus einer fokalen zerebralen Ischämie resultieren, die nicht mit einem dauerhaften zerebralen Infarkt verbunden sind und < 24 Stunden andauern. Akute Niereninsuffizienz ist definiert als eingeschränkte Nierenfunktion gemäß den Richtlinien für die klinische Praxis von Kidney Disease Improving Global Outcomes.

Alle Patienten erhalten mindestens 3 Wochen vor dem Eingriff eine Thrombozytenaggregationshemmung (Aspirin 100 mg einmal täglich). Die präoperative Medikation wird unmittelbar nach der Operation fortgesetzt. Patienten, die aufgenommen werden und bereits ein Statin erhalten, werden ihre Medikation fortsetzen. Bei Patienten, die noch kein Statin erhalten, wird Atorvastatin (20 mg einmal täglich) beim Screening-Besuch eingeleitet.

Venöses Blut wird ohne Tourniquet präoperativ an den Tagen 1 und 2 postoperativ entnommen. Neben den traditionellen Entzündungsmarkern (WBC, hs-CRP und Fibrinogen) wird Interleukin 6 (IL-6) bewertet, da es der einzige Marker war, der in einer früheren Studie bei PIS-Patienten signifikant verändert war.

STATISTISCHE ANALYSE Power-Analyse: Unter der Annahme, dass die Häufigkeit von PIS nach elektiver EVAR mit einem Polyester-Endograft 50 % beträgt, wird die Studie 186 Patienten in beiden Gruppen benötigen, um eine 80 %-ige Power zu haben, um eine Abnahme der Häufigkeit auf 30 % zu erkennen.

Die Daten werden gegebenenfalls als Mittelwert ± Standardabweichung ( SD ) ausgedrückt, mit Ausnahme von nicht-Gaußschen Parametern, die als Median (Bereich) dargestellt werden. Vergleiche kontinuierlicher Variablen werden mit dem Student-t-Test für normalverteilte Variablen und dem Mann-Whitney-U-Test für nichtnormalverteilte Variablen durchgeführt, während der Chi-Quadrat-Test für kategoriale Variablen verwendet wurde. Um den Effekt der im Studienkontext beobachteten unabhängigen Variablen zu beurteilen, werden zunächst alle einzeln untersucht und die signifikanten Prädiktoren auf dem Niveau p1=.25 identifiziert. Diese werden in einem binären logistischen Regressionsmodell verwendet. Die vormals nicht signifikanten Faktoren werden dann wieder auf der Stufe p2=.10 berücksichtigt. Anschließend werden Wechselwirkungen zwischen den Haupteffekten des endgültigen Modells untersucht. Die Enter-Methode mit dem Signifikanzniveau p3=.05 wird verwendet, um p-Werte und Odds Ratios für die Haupteffekte und Wechselwirkungen zu erhalten. Alle Analysen werden mit dem Statistikpaket SPSS 20.0 für Windows (IBM Corporation, Armonk, New York) durchgeführt.