Studio per valutare la sicurezza e la capacità di indurre risposte immunitarie dei vaccini HIV-1 M3 e M4 somministrati da soli o in combinazione negli adulti con infezione da HIV (M&M)

Criterio di inclusione:

1. Infezione da HIV documentata da qualsiasi test HIV rapido autorizzato o kit di test immunoenzimatico HIV o chemiluminescenza (E/CIA) in qualsiasi momento prima dell'ingresso nello studio e confermata da un Western blot autorizzato o da un secondo test anticorpale con un metodo diverso dall'HIV rapido iniziale e/o E/CIA, o mediante test virale dell'RNA dell'HIV-1 plasmatico dell'antigene dell'HIV-1.

   Un test rapido iniziale reattivo deve essere confermato da un altro tipo di test rapido o da un E/CIA basato su una diversa preparazione dell'antigene e/o su un diverso principio del test (ad es. -1 Carica virale dell'RNA.

   Le linee guida dell'OMS (Organizzazione mondiale della sanità) e dei CDC (Centri per il controllo e la prevenzione delle malattie) impongono che la conferma del risultato del test iniziale debba utilizzare un test diverso da quello utilizzato per la valutazione iniziale.

2. Età da ≥ 18 a ≤ 65 anni
3. In grado e disponibile a fornire il consenso informato scritto.
4. In grado e disposti a fornire informazioni di localizzazione adeguate.
5. In grado e disposto a rispettare i requisiti di tempo per le visite e le valutazioni specificate dal protocollo.
6. In grado e disposto a impegnarsi in tutte le visite di studio, incluso il follow-up fino al giorno 168 (settimana 24).
7. ART continua prima dello screening, definita come non perdere più di 9 giorni totali e mai più di 4 giorni consecutivi negli ultimi 3 mesi.
8. Su un regime ART stabile definito come nessun cambiamento in alcun farmaco ART nei 30 giorni precedenti lo screening.

9. I regimi ART consentiti includono:

   • 1) Almeno 3 agenti ART (senza contare ritonavir o cobicistat come uno degli agenti se inferiore a una dose giornaliera totale di 200 mg). Uno degli agenti deve includere un inibitore dell'integrasi, NNRTI (inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici) o un PI potenziato (inibitore della proteasi).

   O

   • 2) Due agenti ART in cui uno degli agenti è o un inibitore della proteasi potenziato o un inibitore dell'integrasi.

   NOTA: Altre potenti combinazioni antiretrovirali completamente soppressive saranno prese in considerazione caso per caso.

   NOTA: sono consentite modifiche alla formulazione o alla dose del farmaco (ad esempio, da TDF a TAF, da ritonavir a cobicistat o dal dosaggio separato dell'agente ART alla combinazione a dose fissa), ma nessuna entro 30 giorni prima dello screening.

   NOTA: sono consentite modifiche precedenti o l'eliminazione di farmaci per un programma di dosaggio più semplice, intolleranza, tossicità, un profilo di effetti collaterali migliorato o all'interno di una classe di farmaci se è stato mantenuto un regime soppressivo alternativo, ma non entro 30 giorni prima dello screening.

10. Capacità e volontà del partecipante di continuare l'ART durante lo studio.
11. HIV-1 RNA plasmatico <50 copie/mL in 3 punti temporali nei 24 mesi precedenti lo screening e mai ≥50 copie/mL in 2 punti temporali consecutivi negli ultimi 24 mesi.
12. Almeno 1 risultato documentato di HIV-1 RNA <50 copie/mL ≥24 mesi ma ≤ 36 mesi prima dello screening.
13. Livello plasmatico di HIV-1 RNA <50 copie/mL su un test dell'HIV RNA approvato dalla FDA eseguito presso un laboratorio certificato CLIA statunitense (o equivalente) allo screening.
14. Conta delle cellule CD4 ≥ 350 cellule/mm3, eseguita presso qualsiasi laboratorio statunitense che abbia una certificazione CLIA o equivalente allo screening.
15. Risultato negativo per l'anticorpo dell'epatite C (HCV) allo screening o, se il partecipante è positivo per l'anticorpo per l'HCV, un RNA dell'HCV negativo allo screening.
16. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) negativo allo screening.
17. Accesso vascolare adeguato per la leucaferesi.
18. In grado e disposto a ricevere iniezioni IM senza difficoltà.

19. Tutte le donne devono avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening indipendentemente dal potenziale riproduttivo.

    Nota: il test di gravidanza su siero deve avere una sensibilità di almeno 25 mIU/mL.

20. Tutti i partecipanti devono accettare di non partecipare a un processo di concepimento (ad esempio, tentativo attivo di rimanere incinta o di fecondare, donazione di sperma, fecondazione in vitro, donazione di ovuli) durante lo studio e per 4 mesi dopo la loro vaccinazione.

    Nota: le donne in età fertile sono definite come donne che non sono state in post-menopausa per almeno 24 mesi consecutivi, cioè che hanno avuto le mestruazioni nei 24 mesi precedenti, o donne che non sono state sottoposte a sterilizzazione chirurgica, in particolare isterectomia e/o o ovariectomia bilaterale o salpingectomia bilaterale

21. Tutti gli uomini e le donne che partecipano ad attività sessuali che potrebbero portare alla gravidanza devono accettare di utilizzare costantemente almeno una delle seguenti forme di controllo delle nascite per almeno 21 giorni prima della Visita 4 (Giorno 0) e per 4 mesi dopo la loro vaccinazione:

    • Preservativi (maschili o femminili) con o senza agente spermicida
    • Diaframma o cappuccio cervicale con spermicida
    • Dispositivo intrauterino (IUD)
    • Legatura delle tube
    • Contraccettivo a base di ormoni

    NOTA: per le partecipanti di sesso femminile che ricevono ritonavir o cobicistat, i contraccettivi a base di estrogeni non sono affidabili e dovrebbe essere suggerito un metodo alternativo.

22. Uomini e donne che non hanno potenziale riproduttivo sono ammissibili senza richiedere l'uso di contraccettivi. La documentazione accettabile che dettaglia la sterilizzazione e la menopausa è specificata di seguito.

    Nota: agli uomini che hanno rapporti sessuali solo con uomini non sarà richiesto di usare la contraccezione.

    Documentazione scritta o orale comunicata dal medico o dal personale del medico di uno dei seguenti:

    • Rapporto/lettera del medico
    • Rapporto operativo o altra documentazione di origine nella cartella clinica del paziente (è necessario un rapporto di laboratorio sull'azoospermia per documentare il successo della vasectomia)
    • Riepilogo delle dimissioni
    • Misurazione del fattore di rilascio dell'ormone follicolo-stimolante (FSH) elevata nel range della menopausa come stabilito dal laboratorio refertante

23. Accetta di non iscriversi a un altro studio di un agente di ricerca sperimentale durante il periodo di studio.

    NOTA: l'agente di ricerca sperimentale è definito come qualsiasi farmaco sperimentale senza licenza non ancora approvato per l'uso nell'uomo.

24. Disponibilità a rinviare la vaccinazione di routine, ad eccezione di influenza e COVID-19, dai 28 giorni precedenti allo screening fino a 28 giorni dopo la vaccinazione al giorno 0.

    NOTA: i potenziali partecipanti devono ritardare l'iscrizione allo studio fino a 14 giorni dopo aver ricevuto il vaccino antinfluenzale e/o COVID-19.

25. Adeguata funzionalità degli organi come indicato dai seguenti valori di laboratorio:

Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.000 /mcL; Piastrine ≥ 100.000/mcL; Emoglobina ≥ 12 g/dL (maschi) e ≥ 11,5 g/dL (femmine)

Coagulazione: tempo di protrombina o INR<1,1 x ULN (limite superiore della norma)

Chimiche: livelli sierici di potassio entro limiti normali; Livelli sierici di magnesio1; Glucosio - Screening della glicemia sierica ≤ Grado 1 (a digiuno o non a digiuno)

1 = LLN per Mg++ per l'intervallo normale del laboratorio clinico utilizzato per questo studio è un evento di grado 1 per la tabella di tossicità DAIDS ed è consentito per l'ammissibilità.

Renale: clearance della creatinina determinata dall'equazione CKD-Epi - eGFR > 60 ml/min

Epatico: Bilirubina totale sierica - Bilirubina totale <1,1 x ULN. Se la bilirubina totale è elevata, la bilirubina diretta deve essere <2 x ULN

Se il partecipante è in terapia contenente atazanavir, deve essere misurata una bilirubina diretta invece della bilirubina totale e deve essere ≤1,0 mg/dL.

AST (SGOT) e ALT (SGPT) <1,25 X ULN Fosfatasi alcalina <1,25 X ULN

Analisi delle urine: Proteine ​​< 2+; Sangue < 2+ (per le donne, prima o dopo le mestruazioni) LLN = limite inferiore della norma; UPN = limite superiore del normale; WNL = entro i limiti del normale

Criteri di esclusione:

1. Se il fornitore di HIV o lo sperimentatore dello studio non è in grado, come valutato dal PI dello studio o dal team del protocollo, di costruire un regime alternativo completamente attivo basato su precedenti test di resistenza e/o storia del trattamento.
2. Le donne in età/potenziale fertile non devono essere in allattamento, in gravidanza o in programma di gravidanza in qualsiasi momento dall'arruolamento fino a 4 mesi dopo la vaccinazione al giorno 0.
3. Indice di massa corporea (BMI) ≥40 kg/m2

4. Infezione da sifilide non trattata (definita come reazione rapida al plasma positiva (RPR) senza una chiara documentazione del trattamento).

   NOTA: nei casi di sifilide non trattata, il partecipante può ripetere lo screening in seguito alla documentazione di un trattamento adeguato della sifilide.

5. Trattamento in corso per HCV con terapia antivirale o partecipanti che hanno ricevuto un trattamento per HCV entro 6 mesi prima dello screening.
6. HIV RNA ≥150 copie/mL nei 6 mesi precedenti lo screening.
7. - Ricevuto qualsiasi prodotto ematico per infusione, immunoglobuline o fattori di crescita ematopoietici entro 6 mesi prima dello screening.
8. Uso di uno qualsiasi dei seguenti entro 90 giorni prima dello screening: immunomodulatori, citochine o fattori stimolanti la crescita come chemioterapia citotossica sistemica, immunoglobulina, interferone, ciclosporina, metotrexato, azatioprina, anticorpo anti-CD25, IFN, interleuchine, interleuchina- 2 (IL-2), idrossiurea, talidomide, sargramostim (fattore stimolante le colonie di macrofagi di granulociti [GM-CSF]), fattori di crescita, dinitroclorobenzene (DNCB), timosina alfa, timopentina, inosiplex, poliribonucleoside o diticarb sodico, coumadin, warfarin , o altri anticoagulanti derivati ​​da Coumadin.
9. Intenzione di utilizzare immunomodulatori (ad es. IL-2, IL-12, interferoni o modificatori del TNF) durante il corso dello studio.

10. Uso di corticosteroidi sistemici o steroidi topici su un'area totale superiore a 15 cm2 entro 30 giorni prima dello screening o necessità anticipata di uso periodico di corticosteroidi durante lo studio.

    NOTA: per i partecipanti che ricevono ritonavir o cobicistat, (sia come booster che come inibitore della proteasi [PI]) come parte del loro regime ART, è vietato l'uso concomitante di corticosteroidi orali/sistemici/ topici/inalatori/intranasali.

11. Uso di qualsiasi precedente vaccino contro l'HIV (profilattico e/o terapeutico) o immunoterapia contro l'HIV.

    Nota: eccezioni consentite per le terapie anticorpali per revisione e approvazione PI.

    Nota: eccezioni consentite per IGHID 11627 (UNC IRB 17-0468; NCT 03212989) per revisione e approvazione PI a condizione che siano trascorsi più di 12 mesi dal ricevimento del trattamento fornito dallo studio.

12. Qualsiasi vaccinazione sperimentale non HIV entro 1 anno prima dello screening.

    NOTA: la ricezione di un vaccino contro il COVID-19 sanzionato dall'FDA per l'uso d'emergenza (EUA) non è considerata un'esclusione e deve essere rivista con il protocollo PI caso per caso.

13. Precedente immunizzazione con un Adenovirus ricombinante o un vaccino MVA

    Nota: la precedente immunizzazione con vaccino contro il vaiolo non è esclusiva.

    NOTA: questa esclusione INCLUDE i vaccini COVID-19 con vettore adenovirus (ad esempio, Janssen e AstraZeneca).

14. Vaccini vivi attenuati ricevuti entro 60 giorni prima dello screening (es. varicella; morbillo, parotite, rosolia [MMR]; febbre gialla, poliomielite orale, fuoco di Sant'Antonio).

    NOTA: le persone che richiedono la vaccinazione ritarderanno lo screening per lo studio fino a 60 giorni dopo aver ricevuto l'iniezione.

15. Storia di precedente terapia IgG o immunizzazione con qualsiasi immunogeno sperimentale (anticorpi) entro 6 mesi dallo screening.

16. Uso di qualsiasi trattamento sperimentale nei 6 mesi precedenti lo screening, ad eccezione degli studi di Fase II sugli agenti antiretrovirali.

    NOTA: la co-iscrizione con altri studi nell'ambito di un IND che utilizza un farmaco approvato dalla FDA che non sia altrimenti elencato come proibito sarà considerato caso per caso.

    NOTA: la ricezione di un vaccino o di un trattamento approvato dalla FDA per l'uso di emergenza (EUA) sarà esaminata con il protocollo PI e sarà considerata caso per caso.

17. Per qualsiasi malattia grave che richieda un trattamento sistemico o il ricovero in ospedale, il partecipante deve completare la terapia o essere clinicamente stabile in terapia, a parere del ricercatore del sito, per almeno 90 giorni prima dello screening.
18. Trattamento per un'infezione opportunistica correlata all'HIV attiva entro 90 giorni prima dello screening.

19. Storia di malignità negli ultimi 5 anni.

    NOTA: una storia di carcinoma cutaneo non melanoma (ad es. carcinoma basocellulare o carcinoma cutaneo a cellule squamose) non è esclusa con la documentazione del trattamento topico o della resezione completa almeno 3 mesi prima dello screening).

20. Deficit immunitario diverso da quello causato dall'infezione da HIV.
21. Qualsiasi condizione medica, psichiatrica, professionale o di altro tipo che, a giudizio dello sperimentatore, interferirebbe con o fungerebbe da controindicazione all'aderenza al protocollo o alla valutazione della sicurezza.

22. Ipertensione - Escludere per pressione arteriosa costantemente > 150 mm Hg sistolica e > 100 mm Hg diastolica.

    Nota: la pressione arteriosa elevata verificatasi durante le procedure di leucaferesi di ricerca completate negli ultimi 12 mesi è esclusa da questo requisito. Le elevazioni isolate devono essere annotate come accettabili e firmate dal PI dello studio o dal designato.

23. Anamnesi di malattia autoimmune, compreso il diabete mellito di tipo I, con specifica eccezione di:

    • Vitiligine
    • Dermatite atopica infantile risolta
    • Psoriasi (ad eccezione dell'artrite psoriasica) che non richiede trattamento sistemico (negli ultimi 2 anni).
    • Malattia di Grave con successivo ritorno a uno stato eutiroideo (clinicamente e mediante test di laboratorio).
24. Disturbo convulsivo: storia di convulsioni (w) negli ultimi 3 anni. Escludere anche se il partecipante ha utilizzato farmaci per prevenire o curare le convulsioni in qualsiasi momento negli ultimi 3 anni.
25. Storia di sincope inspiegabile o episodi di svenimento entro 12 mesi dallo screening dello studio.

26. Storia di Asplenia - assenza della normale funzione della milza come indicato da:

    • Splenectomia
    • Anemia falciforme
27. Disturbi della coagulazione inclusi deficit di fattori, coagulopatia o disturbi piastrinici che richiedono precauzioni speciali (la facilità alla formazione di lividi senza una diagnosi formale non è esclusa).
28. Allergia alle uova e/o ai prodotti a base di uova.
29. Storia di anafilassi o reazione avversa grave ai vaccini inclusi sintomi come orticaria, difficoltà respiratorie, angioedema e/o dolore addominale.
30. Storia di angioedema ereditario, angioedema acquisito o angioedema idiopatico.
31. Ipersensibilità nota o sospetta a qualsiasi componente del vaccino.

32. Asma instabile (ad es. attacchi acuti improvvisi che si verificano senza un trigger evidente) o asma che richiede:

    • Prevenzione giornaliera di steroidi o beta-agonisti a lunga durata d'azione
    • Ricovero negli ultimi due anni
33. Iniezione di Depo-provera nel sito di somministrazione (muscoli deltoidi mediali in alto a sinistra o a destra) entro i 3 mesi precedenti lo screening, se l'altro deltoide non è un'opzione.
34. Storia di allergia al lattice.
35. Problemi cutanei cronici attivi come eczema o psoriasi.
36. Disturbo/dipendenza psichiatrico o da abuso di sostanze noto che, a parere del ricercatore del sito, interferirebbe con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione.
37. Detenuto forzatamente (incarcerato involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o di una malattia fisica, ad esempio una malattia infettiva.
38. Non è consentito il reclutamento e la partecipazione di detenuti.
39. Incapacità di comunicare efficacemente con il personale dello studio.