Studie ter beoordeling van de veiligheid en het vermogen om immuunresponsen op te wekken van hiv-1-vaccins M3 en M4, alleen of in combinatie gegeven bij met hiv geïnfecteerde volwassenen (M&M)

Inclusiecriteria:

1. HIV-infectie gedocumenteerd door een goedgekeurde snelle HIV-test of HIV-enzym of chemiluminescentie-immunoassay (E/CIA)-testkit op enig moment voorafgaand aan deelname aan het onderzoek en bevestigd door een goedgekeurde Western-blot of een tweede antilichaamtest met een andere methode dan de initiële snelle HIV-test en/of E/CIA, of door HIV-1 antigeen, plasma HIV-1 RNA virale assay.

   Een reactieve initiële sneltest moet worden bevestigd door een ander type snelle test of een E/CIA die is gebaseerd op een ander antigeenpreparaat en/of een ander testprincipe (bijv. indirect versus competitief), of een Western-blot of een plasma-HIV -1 RNA-virale lading.

   De richtlijnen van de WHO (Wereldgezondheidsorganisatie) en CDC (Centers for Disease Control and Prevention) schrijven voor dat voor de bevestiging van het eerste testresultaat een test moet worden gebruikt die verschilt van de test die voor de eerste beoordeling is gebruikt.

2. Leeftijd ≥ 18 tot ≤ 65 jaar oud
3. In staat en bereid om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
4. In staat en bereid om adequate locatorinformatie te verstrekken.
5. In staat en bereid om te voldoen aan de tijdsvereisten voor protocol-gespecificeerde bezoeken en evaluaties.
6. In staat en bereid om zich te committeren aan alle studiebezoeken, inclusief follow-up tot en met dag 168 (week 24).
7. Continue ART voorafgaand aan de screening, gedefinieerd als het niet missen van meer dan 9 dagen in totaal en nooit meer dan 4 opeenvolgende dagen in de laatste 3 maanden.
8. Op een stabiel ART-regime gedefinieerd als geen veranderingen in ART-medicatie binnen de 30 dagen voorafgaand aan de screening.

9. Toegestane ART-regimes zijn onder meer:

   • 1) Ten minste 3 ART-middelen (ritonavir of cobicistat niet meegerekend als een van de middelen indien minder dan 200 mg totale dagelijkse dosis). Een van de middelen moet een integraseremmer, NNRTI (Non-Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors) of een boosted-PI (proteaseremmer) bevatten.

   OF

   • 2) Twee ART-middelen waarbij een van de middelen een gebooste proteaseremmer of een integraseremmer is.

   OPMERKING: Andere krachtige, volledig onderdrukkende antiretrovirale combinaties zullen van geval tot geval worden overwogen.

   OPMERKING: Wijzigingen in geneesmiddelformulering of dosis zijn toegestaan ​​(bijv. TDF naar TAF, ritonavir naar cobicistat of aparte ART-middeldosering naar vaste-dosiscombinatie), maar niet binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.

   OPMERKING: Voorafgaande veranderingen in of eliminatie van medicijnen voor een gemakkelijker doseringsschema, intolerantie, toxiciteit, een verbeterd bijwerkingenprofiel of binnen een medicijnklasse zijn toegestaan ​​als een alternatief onderdrukkend regime werd gehandhaafd, maar niet binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening.

10. Vermogen en bereidheid van de deelnemer om ART gedurende het onderzoek voort te zetten.
11. Plasma hiv-1 RNA <50 kopieën/ml op 3 tijdstippen in de voorgaande 24 maanden voorafgaand aan de screening en nooit ≥50 kopieën/ml op 2 opeenvolgende tijdstippen in de laatste 24 maanden.
12. Ten minste 1 gedocumenteerd HIV-1 RNA resultaat <50 kopieën/ml ≥24 maanden maar ≤ 36 maanden voorafgaand aan de screening.
13. Plasma HIV-1 RNA-niveau <50 kopieën/ml op een door de FDA goedgekeurde HIV RNA-assay uitgevoerd in een Amerikaans CLIA-gecertificeerd laboratorium (of equivalent) tijdens de screening.
14. Aantal CD4-cellen ≥ 350 cellen/mm3, uitgevoerd in elk laboratorium in de VS dat een CLIA-certificering of een equivalent daarvan heeft bij de screening.
15. Hepatitis C (HCV) antilichaam negatief resultaat bij screening of, als de deelnemer HCV antilichaam positief is, een negatief HCV RNA bij screening.
16. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) negatief bij screening.
17. Adequate vasculaire toegang voor leukaferese.
18. In staat en bereid om zonder problemen IM-injecties te ontvangen.

19. Alle vrouwen moeten bij de screening een negatieve serumzwangerschapstest hebben, ongeacht hun voortplantingsvermogen.

    Let op: De serumzwangerschapstest moet een gevoeligheid hebben van minimaal 25 mIE/ml.

20. Alle deelnemers moeten ermee instemmen niet deel te nemen aan een conceptieproces (bijv. actieve poging om zwanger te worden of zwanger te worden, spermadonatie, in-vitrofertilisatie, eiceldonatie) tijdens de studie en gedurende 4 maanden na hun vaccinatie.

    Opmerking: vrouwen in de vruchtbare leeftijd worden gedefinieerd als vrouwen die gedurende ten minste 24 opeenvolgende maanden niet postmenopauzaal zijn geweest, d.w.z. die in de voorgaande 24 maanden menstrueren, of vrouwen die geen chirurgische sterilisatie hebben ondergaan, in het bijzonder hysterectomie en/of of bilaterale ovariëctomie of bilaterale salpingectomie

21. Alle mannen en vrouwen die deelnemen aan seksuele activiteiten die tot zwangerschap kunnen leiden, moeten ermee instemmen om consequent ten minste één van de volgende vormen van anticonceptie te gebruiken gedurende ten minste 21 dagen voorafgaand aan bezoek 4 (dag 0) en gedurende 4 maanden na hun vaccinatie:

    • Condooms (mannelijk of vrouwelijk) met of zonder zaaddodend middel
    • Diafragma of pessarium met zaaddodend middel
    • Intra-uterien apparaat (IUD)
    • Afbinding van de eileiders
    • Op hormonen gebaseerd anticonceptiemiddel

    OPMERKING: Voor vrouwelijke deelnemers die ritonavir of cobicistat krijgen, zijn op oestrogeen gebaseerde anticonceptiva niet betrouwbaar en moet een alternatieve methode worden voorgesteld.

22. Mannen en vrouwen die niet vruchtbaar zijn, komen in aanmerking zonder het gebruik van voorbehoedsmiddelen. Aanvaardbare documentatie met details over sterilisatie en menopauze wordt hieronder gespecificeerd.

    Opmerking: mannen die alleen seks hebben met mannen hoeven geen anticonceptie te gebruiken.

    Schriftelijke of mondelinge documentatie meegedeeld door de arts of het personeel van de arts van een van de volgende:

    • Doktersrapport/brief
    • Operatierapport of andere brondocumentatie in het patiëntendossier (een laboratoriumrapport van azoöspermie is vereist om een ​​succesvolle vasectomie te documenteren)
    • Ontslag samenvatting
    • Meting van de follikelstimulerende hormoonafgiftefactor (FSH) verhoogd tot in het menopauzale bereik, zoals vastgesteld door het rapporterende laboratorium

23. Stemt ermee in zich tijdens de studieperiode niet in te schrijven voor een ander onderzoek van een onderzoeksagent.

    OPMERKING: Onderzoeksagent wordt gedefinieerd als elk niet-gelicentieerd onderzoeksgeneesmiddel dat nog niet is goedgekeurd voor gebruik bij mensen.

24. Bereidheid om routinematige vaccinatie uit te stellen, behalve voor griep en COVID-19, van binnen de 28 dagen voorafgaand aan de screening tot 28 dagen na vaccinatie op dag 0.

    OPMERKING: Potentiële deelnemers moeten de inschrijving voor het onderzoek uitstellen tot 14 dagen na ontvangst van het griep- en/of COVID-19-vaccin.

25. Adequate orgaanfunctie zoals blijkt uit de volgende laboratoriumwaarden:

Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.000 /mcl; Bloedplaatjes ≥ 100.000/mcl; Hemoglobine ≥ 12 g/dl (mannen) en ≥ 11,5 g/dl (vrouwen)

Coagulatie: protrombinetijd of INR<1,1 x ULN (bovengrens van normaal)

Chemie: serumkaliumspiegels binnen normale grenzen; Serummagnesiumniveaus1; Glucose - Screening serumglucose ≤ Graad 1 (nuchter of niet-nuchter)

1 = LLN voor Mg++ volgens het normale bereik van het klinische laboratorium dat voor dit onderzoek wordt gebruikt, is een gebeurtenis van graad 1 volgens de DAIDS-toxiciteitstabel en komt in aanmerking.

Nier: creatinineklaring bepaald door de CKD-Epi-vergelijking - eGFR > 60 ml/min

Lever: totaal bilirubine in serum - totaal bilirubine <1,1 x ULN. Als het totale bilirubine verhoogd is, moet het directe bilirubine <2 x ULN zijn

Als de deelnemer atazanavir-bevattende therapie krijgt, moet een directe bilirubine worden gemeten in plaats van de totale bilirubine en moet deze ≤ 1,0 mg/dl zijn.

AST (SGOT) en ALT (SGPT)<1,25 X ULN Alkalische fosfatase <1,25 X ULN

Urineonderzoek: Eiwit < 2+; Bloed < 2+ (voor vrouwen, voor of na de menstruatie) LLN = ondergrens van normaal; UPN = bovengrens van normaal; WNL = binnen grens van normaal

Uitsluitingscriteria:

1. Als de hiv-aanbieder of onderzoeksonderzoeker niet in staat is, zoals beoordeeld door de onderzoeks-PI of het protocolteam, om een ​​volledig actief alternatief regime op te stellen op basis van eerdere resistentietesten en/of behandelingsgeschiedenis.
2. Vrouwen in de vruchtbare leeftijd/potentieel mogen geen borstvoeding geven, zwanger zijn of van plan zijn om zwanger te worden vanaf inschrijving tot 4 maanden na vaccinatie op dag 0.
3. Body Mass Index (BMI) ≥40 kg/m2

4. Onbehandelde syfilisinfectie (gedefinieerd als een positieve snelle plasmareactie (RPR) zonder duidelijke documentatie van de behandeling).

   OPMERKING: In gevallen van onbehandelde syfilis kan de deelnemer opnieuw screenen na documentatie van adequate behandeling van syfilis.

5. Huidige behandeling voor HCV met antivirale therapie of deelnemers die binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening een HCV-behandeling hebben ondergaan.
6. HIV RNA ≥150 kopieën/ml in de 6 maanden voorafgaand aan de screening.
7. Een infuusbloedproduct, immunoglobuline of hematopoëtische groeifactoren ontvangen binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening.
8. Gebruik van een van de volgende middelen binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening: immunomodulerende, cytokine- of groeistimulerende factoren zoals systemische cytotoxische chemotherapie, immunoglobuline, interferon, cyclosporine, methotrexaat, azathioprine, anti-CD25-antilichaam, IFN, interleukinen, interleukine- 2 (IL-2), hydroxyurea, thalidomide, sargramostim (granulocyt-macrofaag-koloniestimulerende factor [GM-CSF]), groeifactoren, dinitrochloorbenzeen (DNCB), thymosine-alfa, thymopentine, inosiplex, polyribonucleoside of diticarb-natrium, coumadin, warfarine , of andere van Coumadin afgeleide anticoagulantia.
9. Intentie om immunomodulatoren (bijv. IL-2, IL-12, interferonen of TNF-modificatoren) te gebruiken in de loop van het onderzoek.

10. Gebruik van systemische corticosteroïden of topische steroïden over een totale oppervlakte van meer dan 15 cm2 binnen 30 dagen voorafgaand aan de screening, of verwachte behoefte aan periodiek gebruik van corticosteroïden tijdens het onderzoek.

    OPMERKING: Voor deelnemers die ritonavir of cobicistat krijgen (als booster of proteaseremmer [PI]) als onderdeel van hun ART-regime, is het gelijktijdige gebruik van orale/systemische/topische/inhalatie/intranasale corticosteroïden verboden.

11. Gebruik van een eerder hiv-vaccin (profylactisch en/of therapeutisch) of hiv-immunotherapie.

    Opmerking: uitzonderingen toegestaan ​​voor antilichaamtherapieën per PI-beoordeling en goedkeuring.

    Opmerking: uitzonderingen toegestaan ​​voor IGHID 11627 (UNC IRB 17-0468; NCT 03212989) per PI-beoordeling en goedkeuring, op voorwaarde dat er meer dan 12 maanden zijn verstreken sinds ontvangst van de door de studie verstrekte behandeling.

12. Elke experimentele niet-hiv-vaccinatie binnen 1 jaar voorafgaand aan de screening.

    OPMERKING: de ontvangst van een door de FDA goedgekeurd COVID-19-vaccin voor noodgevallen (EUA) wordt niet als uitsluitend beschouwd en moet van geval tot geval worden beoordeeld met het protocol PI.

13. Voorafgaande immunisatie met een recombinant adenovirus- of MVA-vaccin

    Opmerking: Voorafgaande immunisatie met het pokkenvaccin is niet exclusief.

    OPMERKING: Deze uitsluiting omvat COVID-19-vaccins met adenovirusvector (d.w.z. Janssen en AstraZeneca).

14. Levende verzwakte vaccins ontvangen binnen 60 dagen voorafgaand aan de screening (d.w.z. varicella; mazelen, bof, rubella [MMR]; gele koorts, orale polio, gordelroos).

    OPMERKING: Personen die vaccinatie nodig hebben, zullen de screening voor het onderzoek uitstellen tot 60 dagen na ontvangst van de injectie.

15. Geschiedenis van eerdere IgG-therapie of immunisatie met experimentele immunogenen (antilichamen) binnen 6 maanden na screening.

16. Gebruik van een experimentele behandeling binnen 6 maanden voorafgaand aan de screening, met uitzondering van fase II-onderzoeken met antiretrovirale middelen.

    OPMERKING: Gezamenlijke inschrijving met andere onderzoeken onder een IND waarbij gebruik wordt gemaakt van door de FDA goedgekeurde medicatie die niet op een andere manier als verboden is vermeld, wordt per geval bekeken.

    OPMERKING: De ontvangst van een door de FDA goedgekeurde COVID-19-vaccinatie of -behandeling voor noodgevallen (EUA) zal worden beoordeeld aan de hand van het PI-protocol en zal per geval worden bekeken.

17. Voor elke ernstige ziekte die systemische behandeling of ziekenhuisopname vereist, moet de deelnemer ofwel de therapie afmaken ofwel klinisch stabiel zijn op de therapie, naar de mening van de locatie-onderzoeker, gedurende ten minste 90 dagen voorafgaand aan de screening.
18. Behandeling van een actieve HIV-gerelateerde opportunistische infectie binnen 90 dagen voorafgaand aan de screening.

19. Geschiedenis van maligniteit in de afgelopen 5 jaar.

    OPMERKING: Een voorgeschiedenis van niet-melanome huidkanker (bijv. basaalcelcarcinoom of plaveiselcelkanker) is niet exclusief met documentatie van lokale behandeling of volledige resectie ten minste 3 maanden voorafgaand aan de screening).

20. Andere immuundeficiëntie dan veroorzaakt door HIV-infectie.
21. Elke medische, psychiatrische, beroeps- of andere aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de naleving van het protocol of de beoordeling van de veiligheid zou verstoren of als contra-indicatie zou kunnen dienen.

22. Hypertensie - Uitsluiten voor bloeddruk consistent > 150 mm Hg systolisch en > 100 mm Hg diastolisch.

    Opmerking: Verhoogde bloeddruk die optreedt tijdens leukaferese-onderzoeksprocedures die in de afgelopen 12 maanden zijn voltooid, is uitgesloten van deze vereiste. Geïsoleerde verhogingen moeten worden genoteerd als acceptabel en ondertekend door studie-PI of aangewezen persoon.

23. Voorgeschiedenis van auto-immuunziekten, waaronder diabetes mellitus type I, met specifieke uitzondering van:

    • Vitiligo
    • Opgeloste atopische dermatitis bij kinderen
    • Psoriasis (met uitzondering van artritis psoriatica) waarvoor geen systemische behandeling nodig was (in de afgelopen 2 jaar).
    • Ziekte van Grave met daaropvolgende terugkeer naar een euthyroïde toestand (klinisch en door laboratoriumtesten).
24. Convulsieve stoornis: geschiedenis van convulsies (w) in de afgelopen 3 jaar. Sluit ook uit of de deelnemer op enig moment in de afgelopen 3 jaar medicijnen heeft gebruikt om epileptische aanvallen te voorkomen of te behandelen.
25. Geschiedenis van onverklaarbare syncope of flauwvallen binnen 12 maanden na onderzoeksscreening.

26. Geschiedenis van asplenie - afwezigheid van normale miltfunctie zoals blijkt uit:

    • splenectomie
    • Sikkelcelziekte
27. Bloedingsstoornis waaronder factordeficiëntie, coagulopathie of bloedplaatjesstoornis die speciale voorzorgsmaatregelen vereist (gemakkelijk blauwe plekken krijgen zonder een formele diagnose is geen uitsluiting).
28. Allergie voor eieren en/of eiproducten.
29. Geschiedenis van anafylaxie of ernstige bijwerkingen op vaccins, waaronder symptomen zoals netelroos, ademhalingsmoeilijkheden, angio-oedeem en/of buikpijn.
30. Geschiedenis van erfelijk angio-oedeem, verworven angio-oedeem of idiopathisch angio-oedeem.
31. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor een vaccincomponent.

32. Instabiele astma (bijv. plotselinge acute aanvallen die optreden zonder duidelijke trigger) of astma waarbij:

    • Dagelijkse preventie van steroïden of langwerkende bèta-agonisten
    • Ziekenhuisopname in de afgelopen twee jaar
33. Depo-provera-injectie op de plaats van toediening (linker of rechter mediale deltaspier) binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening, als een andere deltaspier geen optie is.
34. Geschiedenis van allergie voor latex.
35. Actieve chronische huidproblemen zoals eczeem of psoriasis.
36. Bekende psychiatrische stoornis of afhankelijkheid van middelenmisbruik die, naar de mening van de locatieonderzoeker, de samenwerking met de vereisten van het onderzoek zou belemmeren.
37. Gedwongen opsluiting (onvrijwillig opgesloten) voor de behandeling van een psychiatrische ziekte of een lichamelijke ziekte, bijvoorbeeld een besmettelijke ziekte.
38. Het rekruteren en deelnemen van gevangenen is niet toegestaan.
39. Onvermogen om effectief te communiceren met studiepersoneel.