Stimolazione subtalamica nella sindrome di Tourette (STN-DBSinTS)

Background La sindrome di Tourette (ST) è caratterizzata dalla comparsa, prima dei 18 anni di età, di molteplici tic motori e vocali, che non si verificano necessariamente in concomitanza. I tic costituiscono il segno distintivo clinico della TS; sono movimenti involontari (tic motori) o rumori (tic sonori) improvvisi, brevi, intermittenti, involontari (o semi-involontari). La gravità del tic è variabile: alcuni pazienti hanno tic lievi o sopportabili, mentre in altri i tic sono così gravi da causare fratture ossee o mielopatia cervicale. I criteri diagnostici stabiliti dal Tourette Syndrome Classification Study Group e dall'American Psychiatric Association sono comunemente usati. Attualmente è riconosciuto che la TS è molto più comune di quanto si pensasse, con una prevalenza da 1 a 10 figli di adolescenti ogni 1000.

I tic vengono solitamente trattati nei casi in cui la disabilità a scuola, nell'ambiente sociale oa casa è abbastanza grave da giustificare un intervento medico. La TS si presenta comunemente con caratteristiche di comorbilità, costituite principalmente da tratti ossessivo-compulsivi, deficit di attenzione con disturbo da iperattività e depressione. Le caratteristiche psicopatologiche sono in parte una conseguenza dei tic, in particolare in quei pazienti che mostrano tic gravi che influenzano le loro attività sociali e lavorative. Pertanto, il miglioramento dei tic può migliorare sostanzialmente la vita quotidiana e l'adattamento agli ambienti sociali e lavorativi.

I farmaci sono il trattamento di prima scelta, con l'obiettivo di ridurre l'intensità dei tic e le caratteristiche cliniche associate. Vengono utilizzati diversi farmaci, appartenenti a diverse classi farmacologiche, come i farmaci α-adrenergici, i neurolettici tipici e atipici e la tetrabenazina. In alcuni casi il trattamento farmacologico fornisce un beneficio sintomatico soddisfacente. Complessivamente, si ritiene che una percentuale significativa di pazienti con TS non abbia un beneficio adeguato con il trattamento farmacologico e la maggior parte dei pazienti abbia effetti collaterali di gravità variabile.

La psicochirurgia ablativa è stata storicamente utilizzata per trattare i casi più gravi di TS, ma i risultati sono stati deludenti e gravati da effetti collaterali irreversibili. La tecnica recentemente sviluppata della stimolazione cerebrale profonda (DBS) consente di modulare selettivamente l'attività delle strutture cerebrali che controllano movimenti e comportamenti in pazienti con diversi disturbi neurologici. Questo approccio è giustificato in quei pazienti che rispondono male alla terapia medica disponibile.

Recentemente, sono stati eseguiti studi terapeutici sulla DBS in pazienti con TS grave, che non erano controllati in modo soddisfacente dai farmaci. All'inizio, gli stessi nuclei talamici presi di mira dalla chirurgia ablativa, in particolare il complesso nucleare centromediano-parafascicolare (CM-pf), sono stati impiantati con un certo successo.

Un altro bersaglio anatomico è stata la capsula anteriore in prossimità del nucleus accumbens o il nucleus accumbens stesso, allo scopo di interferire contemporaneamente con tic e caratteristiche ossessivo-compulsive. Più recentemente è stato impiantato il globus pallidus internum (GPi). Questa costituisce la principale stazione di uscita dei gangli della base verso il talamo e la corteccia cerebrale.

Motivazioni guidate da ipotesi

1. Ci sono prove preliminari che il nucleo subtalamico può essere un altro bersaglio promettente nel trattamento delle caratteristiche motorie e non motorie della TS. Un'osservazione clinica ha recentemente dimostrato che STN DBS ha migliorato i tic motori e vocali in un paziente con consistenza di malattia di Parkinson e TS
2. Le evidenze della letteratura hanno mostrato che i comportamenti stereotipati nei primati non umani, simili a tic e disturbi compulsivi, erano correlati alla disfunzione delle parti limbiche del globo pallido esterno, del STN e del SN reticulata, piuttosto che alla disfunzione del GPi
3. Dal punto di vista fisiologico, STN occupa una posizione privilegiata influenzando entrambi i nuclei di output dei gangli della base, GPi e substantia nigra (SN) reticulata. Diversi risultati hanno evidenziato il ruolo putativo del STN nell'integrazione delle funzioni emotive, cognitive e motorie e questo nucleo sarebbe quindi un bersaglio efficace per il trattamento di condizioni che combinano sintomi motori, disturbi comportamentali, disturbi ossessivo-compulsivi
4. Il coinvolgimento del SN in TS è stato riscontrato anche in uno studio di risonanza magnetica funzionale. Inoltre, la stimolazione dell'STN anteriore è stata efficace nel ridurre gli stereotipi in un modello di disturbo comportamentale dei primati e anche la DBS STN nel PD può provocare cambiamenti comportamentali. In effetti, le piccole dimensioni di questo nucleo possono consentire la modulazione dell'attività neuronale anormale sia dei territori limbici che sensomotori, più facilmente rispetto a GPi o DBS talamico
5. Il volume piccolo e ben definito del STN, combinato con tecniche di impianto ben standardizzate, porterebbe a una ridotta variabilità inter-paziente nel targeting

La novità del progetto La STN può essere un potenziale target per DBS in TS. La scelta di STN come target per questo progetto è l'attuale modello di funzionamento dei gangli della base: questa posizione anatomica mira a modulare le suddivisioni sensori-motorie, associative e limbiche dei loop cortico-sottocorticali-corticali che si ritiene siano disfunzionali nella TS. STN DBS può fornire un sollievo più rapido dei sintomi rispetto ai nuclei talamici mediali o alla stimolazione GPi.

L'obiettivo principale di questo progetto è valutare l'efficacia della stimolazione cerebrale profonda del nucleo subtalamico (STN DBS) nel trattamento dei tic motori e fonici nella sindrome di Tourette (TS) refrattaria alla terapia medica.

Obiettivi secondari sono individuare e standardizzare i migliori parametri elettrici per la stimolazione del STN nella TS, valutare l'efficacia e la sicurezza sulle caratteristiche della TS non motoria, come anomalie comportamentali e disturbi psichiatrici, durante la stimolazione cronica del STN, correlare il miglioramento della TS motoria e sintomi non motori alla modifica dell'attività cerebrale registrata dallo studio PET e per esplorare la fisiopatologia della TS e per valutare la sicurezza della STN DBS nei pazienti con TS.

La valutazione clinica includerà un esame neurologico completo (scale di tic videoregistrate in tutto), un colloquio psicologico strutturato e una valutazione psichiatrica. Le valutazioni quantitative saranno eseguite utilizzando appropriate scale neurologiche convalidate (inclusa la Yale Tic Global Severity Scale (YTGSS) e scale di valutazione neuropsicologica, inclusa la scala Yale-Brown Obsessive Compulsive (Y-BOCS), come dettagliato di seguito.

Valutazioni neurologiche

• Lista di controllo dei tic motori e fonici di Tourette
• YTGSS
• Scala di valutazione globale (GAS)
• Scala globale delle impressioni cliniche (GCI-S)
• Profilo di impatto della malattia (SIP)
• Scala della qualità della vita della sindrome di Gilles de la Tourette (GTS-QOL)

Valutazioni comportamentali

• Y-BOCS
• Depressione (MADRS, HAM-D)
• ADHD e ansia (ADHD-RS, HAM-A)

Valutazioni neuropsicologiche

• Deterioramento globale
• Funzioni esecutive
• Memoria di lavoro
• Fluidità

Calcolo della potenza. Un'analisi retrospettiva dei dati pubblicati sui pazienti TS trattati con DBS riporta un YGTSS medio all'inclusione di 50 ± 15 punti. Ciò è in linea con i nostri criteri di inclusione di YGTSS >35. Considerando significativo un miglioramento del 50%, ci si aspetta una variazione di 25 punti dal basale al post-impianto nel gruppo di stimolazione attiva e una variazione di 5 punti del 10% nel gruppo di stimolazione fittizia. Gli investigatori presumono una deviazione standard comparabile al basale e alla fine dei periodi di osservazione e una buona correlazione delle misure YGTSS (coefficiente di correlazione: 0,8). Un numero effettivo di almeno 5 pazienti per gruppo dovrebbe consentire di dimostrare una differenza YGTSS di 25 punti tra i due gruppi di stimolazione attiva e i gruppi di stimolazione sham, con una potenza statistica dell'85% (test bilaterale di Mann-Whitney-Wilcoxon, alfa = 5 %).