Cambiamenti cerebrali indotti dalla ketamina e loro modulazione da parte della lamotrigina

Nonostante i rapidi effetti antidepressivi della ketamina, il suo uso crescente come antidepressivo e la recente (2019) approvazione da parte della FDA dello spray nasale alla ketamina come farmaco per la depressione resistente al trattamento, gli esatti meccanismi neurobiologici alla base dei suoi effetti rimangono poco chiari.

Ci sono numerose ragioni per cui finora non c'è stato un quadro esplicativo coerente. La maggior parte degli studi precedenti si è concentrata sullo studio di un singolo dominio come la connettività funzionale (ad es. Deakin et al., 2008; Scheidegger et al., 2012), il cervello funzionale cambia in cognitivo (ad es. Miele et al., 2005; Driessen et al., 2013) o una sfida emotiva (ad es. Scheidegger & Grimm et al., 2016; Reed et al., 2019), perfusione (ad es. Pollack et al., 2015), campi magnetici (Salvadore et al., 2010) o concentrazioni di neurotrasmettitori (ad es. Abdallah et al., 2018). Piccole dimensioni del campione di soli 8 soggetti, la mancanza di un gruppo di controllo, il numero limitato di punti temporali per la misurazione dei parametri sopra menzionati e l'incapacità di modulare la segnalazione glutamatergica dopo la ketamina limitano ulteriormente il valore informativo dei risultati precedenti. Ciò che è quindi urgentemente necessario per comprendere meglio i meccanismi della ketamina è uno studio che combini il neuroimaging in diverse modalità, indaghi sugli effetti acuti e ritardati della ketamina e applichi un approccio per modulare la segnalazione glutammatergica dopo la ketamina.

Di conseguenza, questo studio è progettato per indagare gli effetti acuti e ritardati di una singola dose di ketamina sui cambiamenti cerebrali funzionali durante la sfida emotiva e cognitiva e a riposo, nonché per indagare sul significato funzionale dell'aumento della segnalazione glutamatergica dopo la ketamina. La misurazione dei cambiamenti cerebrali funzionali avverrà durante (acuta) e 24 ore. dopo una singola dose di ketamina, poiché si ipotizzano effetti differenziali. Per modulare la segnalazione glutammatergica dopo ketamina, verrà utilizzato un protocollo di pretrattamento con lamotrigina. Si ipotizza che i cambiamenti cerebrali funzionali precedentemente legati alla ketamina richiedano un aumento della segnalazione glutamatergica e saranno attenuati dal pretrattamento con lamotrigina. Per testare queste ipotesi, implementeremo un disegno a gruppi paralleli randomizzato, controllato con placebo con 3 condizioni di trattamento (lamotrigina + ketamina, placebo + ketamina, placebo + placebo). Tutti i soggetti saranno sottoposti a due sessioni di scansione (acuto + post 24 ore). Per includere i valori basali come covariate nelle analisi, l'imaging inizierà 10 minuti prima dell'infusione di ketamina/placebo. Il pretrattamento con lamotrigina o placebo corrispondente avverrà 2 ore prima dell'infusione di ketamina/placebo. I campioni di sangue verranno prelevati alle 0:30, 1:00, 1:30, 2:55 e 4 ore dopo la somministrazione orale del farmaco per determinare la farmacocinetica plasmatica della lamotrigina e 40 minuti dopo l'inizio dell'infusione di ketamina per confermare i livelli plasmatici di ketamina target .