Ketamin-inducerede hjerneændringer og deres modulering af lamotrigin

På trods af de hurtige antidepressive virkninger af ketamin, dets stigende brug som en AD og den nylige (2019) FDA-godkendelse af ketamin næsespray som medicin mod behandlingsresistent depression, er de nøjagtige neurobiologiske mekanismer, der ligger til grund for dets virkninger, stadig uklare.

Der er mange grunde til, at der hidtil ikke har været nogen sammenhængende forklaringsramme. De fleste tidligere undersøgelser fokuserede på at undersøge et enkelt domæne, såsom funktionel tilslutning (f. Deakin et al., 2008; Scheidegger et al., 2012), funktionelle hjerneændringer til enten kognitive (f.eks. Honey et al., 2005; Driessen et al., 2013) eller følelsesmæssig udfordring (f.eks. Scheidegger & Grimm et al., 2016; Reed et al., 2019), perfusion (f.eks. Pollack et al., 2015), magnetiske felter (Salvadore et al., 2010) eller neurotransmitterkoncentrationer (f.eks. Abdallah et al., 2018). Små prøvestørrelser på så lidt som 8 forsøgspersoner, manglen på en kontrolgruppe, det begrænsede antal tidspunkter for måling af de ovennævnte parametre og manglende evne til at modulere glutamatergisk signalering efter ketamin begrænser yderligere den informative værdi af tidligere fund. Det, der derfor er et presserende behov for bedre at forstå ketamins mekanismer, er en undersøgelse, der kombinerer neuroimaging i flere modaliteter, undersøger akutte såvel som forsinkede effekter af ketamin og anvender en tilgang til at modulere glutamaterg signalering efter ketamin.

Derfor er denne undersøgelse designet til at undersøge akutte og forsinkede virkninger af en enkelt dosis ketamin på funktionelle hjerneændringer under emotionel og kognitiv udfordring og i hvile samt til at undersøge den funktionelle betydning af øget glutamaterg signalering efter ketamin. Måling af funktionelle hjerneændringer vil ske i løbet af (akutte) og 24 timer. efter en enkelt dosis ketamin, da der er hypotese om differentielle virkninger. For at modulere glutamatergisk signalering efter ketamin, vil en lamotrigin forbehandlingsprotokol blive brugt. Det antages, at funktionelle hjerneændringer, der tidligere var forbundet med ketamin, kræver øget glutamatergisk signalering og vil blive svækket ved forbehandling med lamotrigin. For at teste disse hypoteser vil vi implementere et randomiseret, placebo-kontrolleret, parallel-gruppe design med 3 behandlingsbetingelser (lamotrigin + ketamin, placebo + ketamin, placebo + placebo). Alle forsøgspersoner vil gennemgå to scanningssessioner (akut + efter 24 timer). For at inkludere basislinjeværdier som kovariater i analyserne vil billeddannelsen begynde 10 minutter før infusion af ketamin/placebo. Forbehandling med lamotrigin eller matchende placebo vil finde sted 2 timer før ketamin/placebo-infusionen. Blodprøver vil blive taget kl. 0:30, 1:00, 1:30, 2:55 og 4 timer efter oral lægemiddeladministration for at bestemme plasmafarmakokinetikken for lamotrigin, og 40 minutter efter påbegyndelse af ketamininfusion for at bekræfte målplasmakoncentrationen af ​​ketamin. .