Blinatumomab seguito da chemioterapia ad alte dosi per la leucemia linfoblastica acuta Ph-negativa (ALL) (Blina-CELL)

Obiettivo primario:

Valutare la percentuale di risposte molecolari complete dopo due cicli di terapia di induzione composti da un singolo ciclo di blinatumomab seguito da chemioterapia. Identificazione della risposta molecolare monitorata da un riarrangiamento Ig/TCR specifico del paziente in un test con una sensibilità di almeno 10e-04.

Contorno:

Fase di run-in: desametasone 10 mg/m2 PO (giorni 1-7), ciclofosfamide EV 200 mg/m2 (giorni 3-5), vincristina 2 mg EV (giorni 6), daunorubicina 45 mg/m2 EV (giorni 6- 7), G-CSF fino al recupero, metotrexato 15 mg IT.

Giorno 11: Screening allo studio. Induzione I: blinatumomab 9 µg/die EV in continuo (giorni 12-19), dose unitaria a 28 µg/die (giorni 19-40). Induzione II: desametasone 10 mg/m2 PO (giorno 50-54), vindesina 3 mg/m2 EV (giorno 50), metotrexato 1,5 g/m2 EV (giorno 50), etoposide 250 mg/m2 EV (giorno 53-54) , citarabina 2x 2 g/m2 EV (giorno 54), G-CSF fino al recupero, metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + desametasone 4 mg IT (giorno 60).

Settimana 11: valutazione dell'endpoint primario.

• La remissione completa (CR) e la remissione completa con recupero incompleto dell'emocromo (CRi) continuano con il consolidamento I;
• no CR/CRi: fine dello studio, regime di salvataggio su decisione dello sperimentatore.

Consolidamento I (settimana 13): rituximab 375 mg/m2 EV (giorno 0, se CD20+ alla diagnosi), metotrexato 1,5 g/m2 EV (giorno 1, 15), PEG-asparaginasi 2000 U/m2 EV (giorno 2, 16) , 6-MP 60 mg/m2 PO (giorni 1-7, 15-21), metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + desametasone 4 mg IT (giorno 1).

Valutazione della settimana 18:

• CR/CRi e MRD <10-4: continuare il protocollo;

• CR/CRi e MRD ≥10-4;

  • e CR/CRi al giorno 40 o riduzione ≥50% dei blasti del midollo osseo al giorno 40: 1-2 cicli di blinatumomab seguiti da alloSCT;
  • e nessuna CR/CRi al giorno 40 e riduzione <50% dei blasti del midollo osseo al giorno 40: 1 ciclo di chemioterapia ad alte dosi seguito da alloSCT;
• ricaduta: fine dello studio.

Consolidamento II (settimana 19): rituximab 375 mg/m2 EV (giorno 0, se CD20+ alla diagnosi), prednisone 60 mg/m2 PO (giorni 1-14), vindesina 3 mg/m2 EV (giorni 1, 7), adriamicina 50 mg/m2 EV (giorno 1, 7), ciclofosfamide 1000 mg/m2 EV (giorno 15), citarabina 75 mg/m2 EV (giorno 17-20, 24-27), tioguanina 60 mg/m2 PO (giorno 15- 28), metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + desametasone 4 mg IT (giorno 1), metotrexato 15 mg IT (giorno 17, 24). Consolidamento III+VI (settimane 27 e 43): rituximab 375 mg/m2 EV (giorno 0, se CD20+ alla diagnosi), metotrexato 1,5 g/m2 EV (giorno 1, 15), PEG-asparaginasi 2000 U/m2 EV (giorno 2, 16), 6-MP 60 mg/m2 PO (giorni 1-7, 15-21). Consolidamento IV (settimana 33): rituximab 375 mg/m2 EV (giorno 0, se CD20+ alla diagnosi), citarabina 1000 mg/m2 EV (giorno 1, 3, 5), metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + desametasone 4 mg IT (giorno 8). Consolidamento V (settimana 38): rituximab 375 mg/m2 EV (giorno 0, se CD20+ alla diagnosi), ciclofosfamide 1000 mg/m2 EV (giorno 1), citarabina 500 mg/m2 EV (giorno 1), metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + desametasone 4 mg IT (giorno 1).

Mantenimento (inizio alla settimana 49, durata 12 mesi): 6-MP 60 mg/m2 PO al giorno, metotrexato 20 mg/m2 alla settimana.

(Le dosi di daunorubicina, metotrexato, citarabina e PEG-asparaginasi sono ridotte nei pazienti >55 anni.)