Blinatumomab s následnou vysokodávkovou chemoterapií pro Ph-negativní akutní lymfoblastickou leukémii (ALL) (Blina-CELL)

Primární cíl:

Vyhodnotit procento kompletních molekulárních odpovědí po dvou cyklech indukční terapie složené z jednoho cyklu blinatumomabu následovaného chemoterapií. Molekulární odezva id monitorována přeskupením Ig/TCR specifickým pro pacienta v testu s citlivostí alespoň 10e-04.

Obrys:

Zaváděcí fáze: dexamethason 10 mg/m2 PO (1.–7. den), cyklofosfamid IV 200 mg/m2 (3.–5. den), vinkristin 2 mg IV (6. den), daunorubicin 45 mg/m2 IV (6. den 7), G-CSF do zotavení, methotrexát 15 mg IT.

Den 11: Screening do studie. Indukce I: blinatumomab 9 µg/den IV kontinuálně (den 12-19), dávkový krok na 28 µg/den (den 19-40). Indukce II: dexamethason 10 mg/m2 PO (50.–54. den), vindesin 3 mg/m2 IV (50. den), methotrexát 1,5 g/m2 IV (50. den), etoposid 250 mg/m2 IV (53.–54. den) , cytarabin 2x 2 g/m2 IV (54. den), G-CSF do zotavení, methotrexát 15 mg + cytarabin 40 mg + dexamethason 4 mg IT (60. den).

11. týden: Hodnocení primárního cílového bodu.

• Kompletní remise (CR) a kompletní remise s neúplným obnovením krevního obrazu (CRi) pokračují konsolidací I;
• bez CR/CRi: konec studie, záchranný režim dle rozhodnutí zkoušejícího.

Konsolidace I (13. týden): rituximab 375 mg/m2 IV (den 0, pokud CD20+ při diagnóze), methotrexát 1,5 g/m2 IV (den 1, 15), PEG-asparagináza 2000 U/m2 IV (den 2, 16) , 6-MP 60 mg/m2 PO (den 1-7, 15-21), methotrexát 15 mg + cytarabin 40 mg + dexamethason 4 mg IT (1. den).

Hodnocení 18. týdne:

• CR/CRi a MRD <10-4: pokračovat v protokolu;

• CR/CRi a MRD >10-4;

  • a CR/CRi v den 40 nebo ≥50% snížení blastů kostní dřeně v den 40: 1-2 cykly blinatumomabu následované alloSCT;
  • a žádná CR/CRi v den 40 a <50% snížení blastů v kostní dřeni v den 40: 1 cyklus vysokodávkové chemoterapie následovaný alloSCT;
• relaps: konec studie.

Konsolidace II (19. týden): rituximab 375 mg/m2 IV (den 0, pokud je CD20+ při diagnóze), prednison 60 mg/m2 PO (1.-14. den), vindesin 3 mg/m2 IV (1., 7. den), adriamycin 50 mg/m2 IV (den 1, 7), cyklofosfamid 1000 mg/m2 IV (15. den), cytarabin 75 mg/m2 IV (den 17-20, 24-27), thioguanin 60 mg/m2 PO (den 15- 28), methotrexát 15 mg + cytarabin 40 mg + dexamethason 4 mg IT (1. den), methotrexát 15 mg IT (17., 24. den). Konsolidace III+VI (27. a 43. týden): rituximab 375 mg/m2 IV (den 0, pokud CD20+ při diagnóze), methotrexát 1,5 g/m2 IV (1., 15. den), PEG-asparagináza 2000 U/m2 IV (den 2, 16), 6-MP 60 mg/m2 PO (den 1-7, 15-21). Konsolidace IV (33. týden): rituximab 375 mg/m2 IV (den 0, pokud CD20+ při diagnóze), cytarabin 1000 mg/m2 IV (1., 3., 5. den), methotrexát 15 mg + cytarabin 40 mg + dexamethason 4 mg IT (den 8). Konsolidace V (38. týden): rituximab 375 mg/m2 IV (den 0, pokud je CD20+ při diagnóze), cyklofosfamid 1000 mg/m2 IV (den 1), cytarabin 500 mg/m2 IV (1. den), methotrexát 15 mg + cytarabin 40 mg + dexamethason 4 mg IT (1. den).

Udržovací (začátek ve 49. týdnu, trvání 12 měsíců): 6-MP 60 mg/m2 PO denně, methotrexát 20 mg/m2 týdně.

(Dávky daunorubicinu, metotrexátu, cytarabinu a PEG-asparaginázy jsou sníženy u pacientů > 55 let.)