Blinatumomab gefolgt von Hochdosis-Chemotherapie bei Ph-negativer akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) (Blina-CELL)

Hauptziel:

Bewertung des Prozentsatzes des vollständigen molekularen Ansprechens nach zwei Zyklen der Induktionstherapie, bestehend aus einem einzigen Blinatumomab-Zyklus, gefolgt von einer Chemotherapie. Die molekulare Reaktion wird durch patientenspezifische Ig/TCR-Umlagerungen in einem Assay mit einer Empfindlichkeit von mindestens 10e-04 überwacht.

Umriss:

Einlaufphase: Dexamethason 10 mg/m2 p.o. (Tag 1–7), Cyclophosphamid i.v. 200 mg/m2 (Tag 3–5), Vincristin 2 mg i.v. (Tag 6), Daunorubicin 45 mg/m2 i.v. (Tag 6– 7), G-CSF bis zur Genesung, Methotrexat 15 mg IT.

Tag 11: Screening zur Studie. Induktion I: Blinatumomab 9 µg/Tag IV kontinuierlich (Tag 12-19), Dosisschritt bis 28 µg/Tag (Tag 19-40). Induktion II: Dexamethason 10 mg/m2 p.o. (Tag 50–54), Vindesin 3 mg/m2 i.v. (Tag 50), Methotrexat 1,5 g/m2 i.v. (Tag 50), Etoposid 250 mg/m2 i.v. (Tag 53–54) , Cytarabin 2x 2 g/m2 i.v. (Tag 54), G-CSF bis zur Genesung, Methotrexat 15 mg + Cytarabin 40 mg + Dexamethason 4 mg i.v. (Tag 60).

Woche 11: Bewertung des primären Endpunkts.

• Vollständige Remission (CR) und vollständige Remission mit unvollständiger Wiederherstellung des Blutbilds (CRi) werden mit Konsolidierung I fortgesetzt;
• kein CR/CRi: Studienende, Salvage-Regime nach Entscheidung des Prüfarztes.

Konsolidierung I (Woche 13): Rituximab 375 mg/m2 i.v. (Tag 0, wenn CD20+ bei Diagnose), Methotrexat 1,5 g/m2 i.v. (Tag 1, 15), PEG-Asparaginase 2000 E/m2 i.v. (Tag 2, 16) , 6-MP 60 mg/m2 PO (Tag 1–7, 15–21), Methotrexat 15 mg + Cytarabin 40 mg + Dexamethason 4 mg IT (Tag 1).

Bewertung Woche 18:

• CR/CRi und MRD < 10-4: Fortsetzen des Protokolls;

• CR/CRi und MRD ≥10-4;

  • und CR/CRi an Tag 40 oder ≥50 % Reduktion der Knochenmarkblasten an Tag 40: 1-2 Zyklen Blinatumomab, gefolgt von alloSCT;
  • und kein CR/CRi an Tag 40 und <50 % Reduktion der Knochenmarkblasten an Tag 40: 1 Zyklus Hochdosis-Chemotherapie, gefolgt von alloSCT;
• Rückfall: Ende des Studiums.

Konsolidierung II (Woche 19): Rituximab 375 mg/m2 i.v. (Tag 0, wenn CD20+ bei Diagnose), Prednison 60 mg/m2 p.o. (Tag 1-14), Vindesin 3 mg/m2 i.v. (Tag 1, 7), Adriamycin 50 mg/m2 i.v. (Tag 1, 7), Cyclophosphamid 1000 mg/m2 i.v. (Tag 15), Cytarabin 75 mg/m2 i.v. (Tag 17-20, 24-27), Thioguanin 60 mg/m2 p.o. (Tag 15- 28), Methotrexat 15 mg + Cytarabin 40 mg + Dexamethason 4 mg IT (Tag 1), Methotrexat 15 mg IT (Tag 17, 24). Konsolidierung III+VI (Woche 27 und 43): Rituximab 375 mg/m2 i.v. (Tag 0, wenn CD20+ bei Diagnose), Methotrexat 1,5 g/m2 i.v. (Tag 1, 15), PEG-Asparaginase 2000 E/m2 i.v. (Tag 2, 16), 6-MP 60 mg/m2 PO (Tag 1–7, 15–21). Konsolidierung IV (Woche 33): Rituximab 375 mg/m2 IV (Tag 0, wenn CD20+ bei Diagnose), Cytarabin 1000 mg/m2 IV (Tag 1, 3, 5), Methotrexat 15 mg + Cytarabin 40 mg + Dexamethason 4 mg IT (Tag 8). Konsolidierung V (Woche 38): Rituximab 375 mg/m2 i.v. (Tag 0, wenn CD20+ bei Diagnose), Cyclophosphamid 1000 mg/m2 i.v. (Tag 1), Cytarabin 500 mg/m2 i.v. (Tag 1), Methotrexat 15 mg + Cytarabin 40 mg + Dexamethason 4 mg IT (Tag 1).

Erhaltung (Beginn in Woche 49, Dauer 12 Monate): 6-MP 60 mg/m2 p.o. täglich, Methotrexat 20 mg/m2 wöchentlich.

(Dosen von Daunorubicin, Methotrexat, Cytarabin und PEG-Asparaginase sind bei Patienten > 55 Jahre reduziert.)