Blinatumomabe seguido de quimioterapia de alta dose para leucemia linfoblástica aguda (ALL) Ph-negativo (Blina-CELL)

Objetivo primário:

Avaliar a porcentagem de respostas moleculares completas após dois ciclos de terapia de indução composta por um único ciclo de blinatumomabe seguido de quimioterapia. A resposta molecular é monitorada por rearranjos de Ig/TCR específicos do paciente em um ensaio com sensibilidade de pelo menos 10e-04.

Contorno:

Fase inicial: dexametasona 10 mg/m2 PO (dia 1-7), ciclofosfamida IV 200 mg/m2 (dia 3-5), vincristina 2 mg IV (dia 6), daunorrubicina 45 mg/m2 IV (dia 6- 7), G-CSF até recuperação, metotrexato 15 mg IT.

Dia 11: Triagem para o estudo. Indução I: blinatumomabe 9 µg/dia IV continuamente (dia 12-19), dose escalonada para 28 µg/dia (dia 19-40). Indução II: dexametasona 10 mg/m2 PO (dia 50-54), vindesina 3 mg/m2 IV (dia 50), metotrexato 1,5 g/m2 IV (dia 50), etoposido 250 mg/m2 IV (dia 53-54) , citarabina 2x 2 g/m2 IV (dia 54), G-CSF até recuperação, metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + dexametasona 4 mg IT (dia 60).

Semana 11: Avaliação do endpoint primário.

• A Remissão Completa (CR) e a Remissão Completa com recuperação incompleta do hemograma (CRi) continuam com a Consolidação I;
• sem CR/CRi: fim do estudo, regime de salvamento mediante decisão do investigador.

Consolidação I (semana 13): rituximabe 375 mg/m2 IV (dia 0, se CD20+ no momento do diagnóstico), metotrexato 1,5 g/m2 IV (dia 1, 15), PEG-asparaginase 2.000 U/m2 IV (dia 2, 16) , 6-MP 60 mg/m2 PO (dia 1-7, 15-21), metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + dexametasona 4 mg IT (dia 1).

Avaliação da semana 18:

• CR/CRi e MRD <10-4: continuar o protocolo;

• CR/CRi e MRD ≥10-4;

  • e CR/CRi no dia 40 ou redução ≥50% de blastos de medula óssea no dia 40: 1-2 ciclos de blinatumomabe seguido de aloSCT;
  • e sem CR/CRi no dia 40 e redução <50% de blastos de medula óssea no dia 40: 1 ciclo de quimioterapia de alta dose seguido de aloSCT;
• recaída: fim do estudo.

Consolidação II (semana 19): rituximabe 375 mg/m2 IV (dia 0, se CD20+ no momento do diagnóstico), prednisona 60 mg/m2 PO (dia 1-14), vindesina 3 mg/m2 IV (dia 1, 7), adriamicina 50 mg/m2 IV (dia 1, 7), ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV (dia 15), citarabina 75 mg/m2 IV (dia 17-20, 24-27), tioguanina 60 mg/m2 PO (dia 15- 28), metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + dexametasona 4 mg IT (dia 1), metotrexato 15 mg IT (dia 17, 24). Consolidação III+VI (semana 27 e 43): rituximabe 375 mg/m2 IV (dia 0, se CD20+ no momento do diagnóstico), metotrexato 1,5 g/m2 IV (dia 1, 15), PEG-asparaginase 2.000 U/m2 IV (dia 2, 16), 6-MP 60 mg/m2 PO (dia 1-7, 15-21). Consolidação IV (semana 33): rituximabe 375 mg/m2 IV (dia 0, se CD20+ no momento do diagnóstico), citarabina 1000 mg/m2 IV (dia 1, 3, 5), metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + dexametasona 4 mg IT (dia 8). Consolidação V (semana 38): rituximabe 375 mg/m2 IV (dia 0, se CD20+ no momento do diagnóstico), ciclofosfamida 1000 mg/m2 IV (dia 1), citarabina 500 mg/m2 IV (dia 1), metotrexato 15 mg + citarabina 40 mg + dexametasona 4 mg IT (dia 1).

Manutenção (início na semana 49, duração de 12 meses): 6-MP 60 mg/m2 PO diariamente, metotrexato 20 mg/m2 semanalmente.

(As doses de daunorrubicina, metotrexato, citarabina e PEG-asparaginase são reduzidas em pacientes >55 anos.)