Valutazione di una terapia orientata al ctDNA e alla PET in pazienti con DLBCL Uno studio multicentrico, in aperto, di fase II.

Criterio di inclusione:

• Consenso informato scritto secondo i regolamenti ICH GCP E6 (R2) prima della registrazione e prima di qualsiasi procedura specifica della sperimentazione.
• DLBCL, NAS, naïve al trattamento, confermati istologicamente che soddisfano tutti i seguenti requisiti:
• Paziente idoneo per 6 cicli di R-CHOP
• Ann Arbor fase I-IV
• Malattia misurabile metabolicamente attiva mediante 18FDG PET-CT
• Nessun precedente trattamento con chemioterapia sistemica o radioterapia (è consentito un trattamento pre-fase con steroidi per 10 giorni dopo la raccolta di PET/TC e biopsia liquida al basale)
• Almeno 1 sito di malattia misurabile secondo i criteri di risposta rivisti per il linfoma maligno. La sede della malattia deve essere maggiore di 1,5 cm sull'asse lungo indipendentemente dalla misurazione dell'asse corto o maggiore di 1,0 cm sull'asse corto indipendentemente dalla misurazione dell'asse lungo, e chiaramente misurabile in 2 dimensioni perpendicolari.
• DNA tumorale circolante quantificabile e qualificabile
• I pazienti con un precedente tumore maligno e trattati con intenzione curativa sono idonei se tutto il trattamento di tale tumore maligno è stato completato almeno 2 anni prima della registrazione e il paziente non ha evidenza di malattia al momento della registrazione. Meno di 2 anni è accettabile per le neoplasie con basso rischio di recidiva e/o nessuna recidiva tardiva.
• Età ≥ 18 anni
• Performance status EGOG 0-2 (o 3 se dovuto a malattia)
• Adeguata funzionalità del midollo osseo: conta dei neutrofili ≥ 1,0 x 109/L, conta delle piastrine ≥ 75 x 109/L (a meno che non sia dovuta a coinvolgimento del midollo osseo: in questo caso il limite consentito è ≥ 50 x 109/L)
• Adeguata funzionalità epatica: bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN (ad eccezione dei pazienti con malattia di Gilbert ≤ 3,0 x ULN), AST, ALT ≤ 2,5 x ULN o ≤ 5 x ULN nell'ipotesi che i valori anomali siano il risultato dell'interessamento epatico da parte del linfoma
• Funzionalità renale adeguata: velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m2 (secondo la formula CKD-EPI)
• Funzione cardiaca adeguata: frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) ≥ 50% come determinato dall'ecocardiografia (ECHO)
• Funzione di coagulazione adeguata: INR ≤ 1,5 x ULN (l'ULN per INR è definito con il valore 1,2 per tutti i siti, nel caso in cui nessun ULN sia documentato nei certificati/schede di laboratorio), aPTT ≤ 1,5 x ULN.
• Le donne in età fertile devono usare misure contraccettive altamente efficaci, non essere in gravidanza o in allattamento e accettare di non avere una gravidanza durante il trattamento di prova e fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale. Un test di gravidanza negativo prima dell'inclusione nella sperimentazione è richiesto per tutte le donne in età fertile. (www.swissmedicinfo.ch).
• Gli uomini accettano di non donare lo sperma o di non procreare durante il trattamento di prova e fino a 12 mesi dopo l'ultima dose del farmaco sperimentale
• Il paziente è in grado e disposto a deglutire il farmaco di prova come compressa intera.
• Il paziente è disposto a partecipare a progetti di ricerca traslazionale

Criteri di esclusione:

• Coinvolgimento del linfoma del SNC
• Malattia di stadio I che è stata completamente asportata chirurgicamente (non misurabile)
• Categorie diagnostiche specifiche di linfoma a grandi cellule B come linfoma a cellule B di alto grado, linfoma primario a grandi cellule B del mediastino, linfoma primario del sistema nervoso centrale, linfoma a grandi cellule B ricco di cellule T/istiociti, linfoma a grandi cellule B intravascolare linfoma, linfoma plasmablastico, granulomatosi linfomatoide, linfoma da versamento primario ecc.
• Trattamento concomitante con qualsiasi altro farmaco sperimentale
• Malattie cardiovascolari gravi o non controllate (insufficienza cardiaca congestizia NYHA III o IV; angina pectoris instabile, storia di infarto miocardico negli ultimi sei mesi, aritmie gravi che richiedono farmaci (ad eccezione della fibrillazione atriale asintomatica o a frequenza controllata o tachicardia sopraventricolare parossistica), QT significativo -prolungamento, ipertensione incontrollata.
• Infezione sistemica incontrollata.
• Storia di incidente cerebrovascolare o emorragia intracranica entro 6 mesi prima della registrazione
• Storia di diatesi emorragica (p. es., emofilia, malattia di von Willebrand).
• Intervento chirurgico maggiore nelle 4 settimane precedenti la prima dose del farmaco oggetto dello studio. Se un soggetto ha subito un intervento chirurgico importante, deve essersi ripreso adeguatamente da qualsiasi tossicità e/o complicanze derivanti dall'intervento prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio.
• Sindrome da malassorbimento, malattia che colpisce significativamente la funzione gastrointestinale, resezione dello stomaco o dell'intestino tenue, bypass gastrico, malattia infiammatoria intestinale sintomatica o ostruzione intestinale parziale o completa o restrizione gastrica e chirurgia bariatrica, come il bypass gastrico.
• Anamnesi o presenza di patologie del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente rilevanti come epilessia, convulsioni, paresi, afasia, ictus, gravi lesioni cerebrali, demenza, morbo di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome cerebrale organica, psicosi.
• Storia nota di virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione cronica attiva da virus dell'epatite C o dell'epatite B o qualsiasi infezione sistemica attiva non controllata che richieda un trattamento antimicrobico per via endovenosa (iv). Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'HIV fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando un esame del sangue per l'HIV secondo le normative locali. Tutti i pazienti devono essere sottoposti a screening per l'epatite fino a 28 giorni prima dell'inizio del farmaco in studio utilizzando il pannello di laboratorio di routine del virus dell'epatite. I pazienti positivi per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o per l'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) saranno idonei se sono negativi per l'HBV-DNA, questi pazienti devono ricevere una terapia antivirale profilattica e sottoporsi a test per l'HBV-DNA ogni 4 mesi. I pazienti positivi per anticorpi anti-HCV saranno idonei se negativi per HCV-RNA.
• Fenomeno autoimmune attivo e non controllato (anemia emolitica autoimmune o trombocitopenia immunitaria) che richiede una terapia steroidea con > 20 mg al giorno di dose di prednisone o equivalente.
• Richiede o riceve terapia anticoagulante con warfarin o antagonisti equivalenti (p. es., fenprocumone), terapia antipiastrinica "doppia" (DAPT), come aspirina e clopidogrel. Tuttavia, è consentito l'uso di eparina terapeutica a basso peso molecolare, anticoagulanti orali diretti o agenti antipiastrinici a basso dosaggio.
• Trattamento concomitante con acalabrutinib con induttori o inibitori forti o moderati del CYP3A (vedere http://medicine.iupui.edu/), co-somministrazione con inibitori della pompa protonica (PPI)
• Eventuali farmaci concomitanti controindicati per l'uso con i farmaci sperimentali secondo le informazioni sul prodotto approvate
• Ipersensibilità nota al(i) farmaco(i) sperimentale(i) o a qualsiasi componente del(i) farmaco(i) sperimentale(i)
• Qualsiasi altra grave condizione medica, psichiatrica, psicologica, familiare o geografica sottostante, che a giudizio dello sperimentatore può interferire con la stadiazione, il trattamento e il follow-up pianificati, influenzare la compliance del paziente o esporre il paziente ad alto rischio di complicanze correlate al trattamento .