Uno studio di fase 1 per valutare l'immunogenicità di QL0605 rispetto a Neulasta statunitense in soggetti sani

Criterio di inclusione:

1. I soggetti devono dare il consenso informato scritto prima che venga eseguita qualsiasi valutazione;
2. I soggetti devono essere maschi o femmine sani di età compresa tra 18 e 55 anni (entrambi inclusi) al momento del consenso informato;
3. Peso corporeo ≥60 kg (maschi) o ≥50 kg (femmine) alla Visita di Screening;
4. L'indice di massa corporea (BMI) compreso tra 18,5 e 29,9 kg/m2 (inclusi) alla visita di screening (BMI = Peso corporeo (kg)/[Altezza (m)]2);
5. La conta assoluta dei neutrofili e la conta totale dei leucociti rientrano nei normali intervalli di riferimento di laboratorio; i risultati della conta piastrinica, dell'ematocrito e dell'emoglobina non sono inferiori al limite inferiore degli intervalli di riferimento di laboratorio; la conta dei reticolociti non supera il limite superiore degli intervalli di riferimento di laboratorio; tutti gli altri parametri di laboratorio entro gli intervalli di riferimento o che non mostrano deviazioni clinicamente rilevanti secondo il giudizio dello sperimentatore. Se i risultati dei parametri di laboratorio (diversi dalla conta totale dei leucociti, conta piastrinica, conta dei neutrofili, ematocrito, conta dei reticolociti ed emoglobina) sono al di fuori dei normali intervalli di riferimento, il soggetto può essere incluso solo se lo sperimentatore giudica le anomalie o le deviazioni dal normale non essere clinicamente significativo o appropriato per la popolazione in studio;

6. I soggetti di sesso femminile devono essere:

   • di potenziale non fertile:

     • Postmenopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni) prima della visita di screening e livelli di ormone follicolo-stimolante indicativi della menopausa in base agli intervalli di riferimento del laboratorio locale allo screening, o
     • Sterilità chirurgica permanente documentata (isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale) da almeno 6 settimane prima della visita di screening

   • o, se in età fertile:

     • Accettare di non tentare una gravidanza durante lo studio clinico e per 49 giorni dopo l'ultima somministrazione di IMP e
     • Deve avere un test di gravidanza su siero negativo allo screening e

     • Se eterosessuale attivo, accettare di utilizzare costantemente 2 forme di controllo delle nascite (1 delle quali è un metodo altamente efficace† e 1 deve essere un metodo di barriera‡) dallo screening e per tutto il periodo di studio e per 49 giorni dopo l'ultima somministrazione di IMP. Il metodo contraccettivo altamente efficace deve essere stabile per almeno 28 giorni prima della prima somministrazione di IMP.

       • Le forme altamente efficaci di controllo delle nascite includono (vale a dire, meno dell'1% di tasso di fallimento all'anno se utilizzate in modo coerente e corretto):
   • Uso coerente e corretto della contraccezione orale consolidata (questo è considerato altamente efficace, perché viene utilizzato in combinazione con un metodo di barriera)
   • Metodi contraccettivi ormonali iniettati o impiantati
   • Stabilito (con un tasso di fallimento <1%) dispositivo intrauterino (IUD) o sistema intrauterino (IUS)
   • Legatura tubarica bilaterale
   • Qualsiasi partner maschio che sia stato sottoposto a sterilizzazione chirurgica efficace, a condizione che il partner sia l'unico partner sessuale della partecipante allo studio femminile

   • L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definito come astensione da rapporti eterosessuali durante l'intero periodo di rischio associato ai trattamenti in studio e conforme allo stile di vita preferito e abituale del soggetto.

     ‡ I metodi barriera di controllo delle nascite includono per maschi e femmine:

   • Preservativo senza schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o lubrificante contenente grasso o olio.
   • Cappuccio occlusivo (diaframma o cappucci cervicali/volte) con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida.
7. I soggetti di sesso femminile devono accettare di non allattare al seno a partire dalla visita di screening e per tutto il periodo dello studio clinico e per 49 giorni dopo l'ultima somministrazione di IMP;
8. I soggetti di sesso femminile non devono donare ovuli a partire dalla Visita di Screening e per tutto il periodo dello studio clinico, fino alla Visita di Follow-up finale;
9. I soggetti di sesso maschile e le loro coniugi/partner in età fertile devono utilizzare 2 forme di controllo delle nascite (1 delle quali è un metodo altamente efficace† e 1 deve essere un metodo di barriera‡) a partire dalla visita di screening e per tutto il periodo di studio e per 49 giorni dopo l'ultima somministrazione di IMP. Un preservativo deve essere utilizzato anche da uomini vasectomizzati per impedire la somministrazione del farmaco attraverso il liquido seminale;
10. I soggetti devono essere non fumatori o fumatori leggeri che fumano non più di 5 sigarette o 1 sigaro o 1 pipa al giorno e che accettano di astenersi dal fumare durante la residenza presso l'unità clinica.

Criteri di esclusione:

1. Pregressa esposizione nota a filgrastim, pegfilgrastim, fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) o qualsiasi analogo di questi;
2. Risultati positivi del test per anticorpi anti-PEG-GCSF alla visita di screening o basati su dati storici (non più vecchi di 3 mesi);
3. Ipersensibilità nota al farmaco in studio o a uno qualsiasi dei suoi componenti (ad es. intolleranza al fruttosio), ipersensibilità alle proteine ​​​​derivate da Escherichia coli;
4. Storia di una grave reazione allergica acuta (ad esempio, anafilassi, reazione di ipersensibilità ritardata); concomitante o anamnesi di allergia da moderata a grave che richiede trattamento medico (incluse allergie stagionali moderate); concomitante o anamnesi di allergia al lattice clinicamente significativa;
5. Prove attuali di eczema atopico o asma bronchiale allergico;
6. Storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione clinicamente significativa che potrebbe interferire con la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione di uno qualsiasi dei farmaci sperimentali;
7. Disturbi cardiaci, epatici, renali, gastrointestinali, respiratori, neurologici, nervosi centrali, mentali e/o della funzione ematologica concomitanti o pregressi che, a giudizio dello sperimentatore o di uno qualsiasi dei sub-ricercatori, possono influenzare la partecipazione a questo studio clinico studio;
8. Anomalie dei segni vitali clinicamente significative o pressione arteriosa sistolica [PA] < 90 o > 139 mmHg, pressione diastolica < 50 o > 89 mmHg e/o polso < 50 o > 90 battiti al minuto [bpm] alla visita di screening (media di misurazioni triplicate);
9. Soggetti con elettrocardiogrammi a 12 derivazioni (ECG) anormali (QTcF >450 ms nei maschi e 470 ms nelle femmine, segni di ischemia, tachicardia sinusale [frequenza cardiaca, HR >90] o bradicardia sinusale [HR <50], ritardo della condotta ventricolare [ QRS >120 ms] o altri) che, a giudizio dello Sperimentatore o di uno qualsiasi dei Sub-sperimentatori, possono essere clinicamente rilevanti;
10. Compromissione renale con velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) < 90 mL/min/1,73 m2, sulla base del calcolo della clearance della creatinina mediante la formula della Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
11. Eventuali risultati di laboratorio clinicamente rilevanti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, precluderebbero l'inclusione nello studio; tra cui alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e bilirubina (totale) > limite superiore della norma (ULN). Se uno qualsiasi di questi test è fuori range, i test possono essere ripetuti una volta;
12. Tumore maligno precedente o concomitante;
13. Parenti di primo grado con neoplasie ematologiche;
14. Infezione attiva clinicamente significativa entro 4 settimane prima della somministrazione di IMP;
15. Qualsiasi condizione medica passata o concomitante che potenzialmente aumenti i rischi del soggetto o influisca sulla valutazione di qualsiasi risultato dello studio, come l'anamnesi con evidenza di patologia clinicamente rilevante, ad es. Sindrome da distress respiratorio acuto, polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari e fibrosi polmonare;
16. Soggetto che mostra ingrossamento della milza (come determinato dalla valutazione ecografica) o altra anomalia rilevante che è, a discrezione dello sperimentatore, una controindicazione per il trattamento con pegfilgrastim;
17. Presenza di qualsiasi risultato clinicamente significativo che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe la continuazione dello studio;
18. Partecipazione (ultima somministrazione) a una precedente sperimentazione clinica con un farmaco sperimentale entro 3 mesi prima della prima somministrazione dell'IMP o cinque emivite del farmaco, se più lunga, prima della somministrazione;
19. Uso di soluzioni iniettabili depot entro 6 mesi prima della somministrazione di IMP. Sono consentite iniezioni di deposito ormonale per contraccezione o terapia ormonale sostitutiva;
20. Assunzione di farmaci e/o farmaci a lunga emivita nelle 4 settimane precedenti la somministrazione di IMP;
21. Risultati positivi del test per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg), anticorpi anti-epatite B core (anti-HBc) indicativi di epatite attiva, anticorpi del virus dell'epatite A (immunoglobulina M [IgM]), anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) o virus dell'immunodeficienza umana (HIV) anticorpi di tipo 1 e/o di tipo 2 alla visita di screening;
22. Ha una storia di abuso cronico di droghe o alcol negli ultimi 5 anni prima della data di somministrazione dell'IMP e/o test positivi per droghe d'abuso nelle urine (fenciclidine, benzodiazepine, cocaina, anfetamine/metanfetamine, cannabinoidi, oppiacei, barbiturici e triciclici) farmaci antidepressivi) e/o alcol test delle urine positivo allo screening e al ricovero;

23. Soggetti che consumano regolarmente grandi quantità di alcol.

    • Per l'unità di Berlino: bere > 168 g (maschi) e > 84 g (femmine) di alcol puro a settimana (10 g di alcol puro = 250 mL di birra [5%] o 35 mL di alcolici [35%] o 125 mL di vino [10%]) entro 3 mesi prima del ricovero in clinica;
    • Per l'unità di Londra: bere > 21 unità (maschi) e > 14 unità (femmine) di alcol a settimana (birra 5%, 259 ml = 10,36 g, vino 10% 100 ml = 8 ge superalcolici 40% 35 ml = 11,20 g );
24. Non disposto ad astenersi dall'assunzione di prodotti contenenti xantina nelle 24 ore precedenti la Visita di Screening e prima della Visita di ricovero [Giorno -1] e durante la permanenza in azienda, e in ogni altro momento, per limitare il consumo di bevande contenenti caffeina o prodotti contenenti xantine a non più di 6 unità al giorno (1 unità = 120 mg di caffeina);
25. Donazione di plasma entro 1 mese prima della Visita di screening o qualsiasi donazione/perdita di sangue > 500 ml durante i 3 mesi precedenti la Visita di screening, o qualsiasi donazione di sangue pianificata durante il periodo in cui il soggetto è in studio;
26. Uso di qualsiasi farmaco su prescrizione (esclusi contraccettivi ormonali, terapia ormonale sostitutiva e farmaci topici utilizzati per il trattamento locale) o qualsiasi farmaco da banco (eccetto ibuprofene e paracetamolo) entro le 2 settimane (o meno di 5 volte l'emivita di quel farmaco, qualunque sia il più lungo) prima della visita di riferimento nel Periodo 1, che, a giudizio dello sperimentatore o dei sub-sperimentatori, potrebbe influire sulla partecipazione a questo studio clinico; vitamine, minerali e supplementi nutrizionali possono essere assunti a discrezione dello Sperimentatore;
27. Soggetti che seguono una dieta speciale o con una significativa perdita di peso da una dieta per la riduzione del peso (ad esempio più di ca. 5 kg entro 1 mese) prima della visita di screening o non disposti a mantenere lo stesso peso per tutta la durata dello studio;
28. Non disposto a evitare i semi di papavero e gli alimenti che li contengono per 72 ore prima dello screening e delle visite del giorno 1;
29. Una gravidanza in corso (sospetta o confermata) o allattamento (solo donne);
30. Soggetti vulnerabili (ovvero persone sottoposte a qualsiasi controllo amministrativo o giudiziario o persone detenute);
31. Soggetti che sono dipendenti del Promotore, dell'organizzazione di ricerca clinica (CRO) o che è lo Sperimentatore o qualsiasi sub-Sperimentatore, assistente alla ricerca, farmacista, coordinatore dello studio, altro personale del sito o suo parente direttamente coinvolto nella conduzione dello studio clinico;
32. Soggetti che non sono in grado di leggere, parlare e comprendere la lingua tedesca (unità di Berlino) o la lingua inglese (unità di Londra);
33. Qualsiasi problema/disturbo psicologico o emotivo o terapia risultante che potrebbe invalidare il consenso informato o limitare la capacità del soggetto di conformarsi ai requisiti del protocollo.
34. Il soggetto ha un risultato positivo del test PCR per SARS-CoV-2 prima della randomizzazione.
35. - Il soggetto presenta segni e sintomi clinici coerenti con COVID-19, ad esempio febbre, tosse secca, dispnea, mal di gola, affaticamento o infezione in corso confermata da test di laboratorio appropriati nelle ultime 4 settimane prima o allo screening o al momento del ricovero.
36. Soggetto che ha avuto un decorso grave di COVID-19 (ossigenazione extracorporea a membrana [ECMO], ventilato meccanicamente).