Eine Phase-1-Studie zur Bewertung der Immunogenität von QL0605 im Vergleich zu US-Neulasta bei gesunden Probanden

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben, bevor eine Bewertung durchgeführt wird;
2. Die Probanden müssen zum Zeitpunkt der Einverständniserklärung ein gesunder Mann oder eine gesunde Frau im Alter von 18 bis 55 Jahren (beide einschließlich) sein;
3. Körpergewicht ≥60 kg (Männer) oder ≥50 kg (Frauen) beim Screening-Besuch;
4. Der Body-Mass-Index (BMI) zwischen 18,5 und 29,9 kg/m2 (einschließlich) beim Screening-Besuch (BMI = Körpergewicht (kg)/[Größe (m)]2);
5. Die absolute Neutrophilenzahl und die Gesamtleukozytenzahl liegen innerhalb der normalen Laborreferenzbereiche; Die Ergebnisse für Thrombozytenzahl, Hämatokrit und Hämoglobin liegen nicht unter der Untergrenze der Laborreferenzbereiche; die Retikulozytenzahl liegt nicht über der Obergrenze der Laborreferenzbereiche; alle anderen Laborparameter innerhalb der Referenzbereiche oder keine klinisch relevanten Abweichungen zeigen, wie vom Prüfarzt beurteilt. Wenn die Ergebnisse der Laborparameter (mit Ausnahme der Gesamtleukozytenzahl, Thrombozytenzahl, Neutrophilenzahl, Hämatokrit, Retikulozytenzahl und Hämoglobin) außerhalb der normalen Referenzbereiche liegen, darf der Proband nur aufgenommen werden, wenn der Prüfarzt die Anomalien oder Abweichungen vom Normalwert beurteilt nicht klinisch signifikant oder für die untersuchte Population geeignet sein;

6. Weibliche Probanden müssen entweder:

   • des nicht gebärfähigen Potenzials:

     • Postmenopausal (definiert als mindestens 1 Jahr ohne Menstruation) vor dem Screening-Besuch und die follikelstimulierenden Hormonspiegel, die auf die Menopause hinweisen, gemäß den lokalen Laborreferenzbereichen beim Screening, oder
     • Dokumentierte dauerhafte chirurgische Sterilität (Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Ovarektomie) seit mindestens 6 Wochen vor dem Screening-Besuch

   • oder, falls gebärfähig:

     • Stimmen Sie zu, während der klinischen Studie und für 49 Tage nach der letzten IMP-Verabreichung nicht zu versuchen, schwanger zu werden
     • Muss beim Screening einen negativen Serum-Schwangerschaftstest haben und

     • Wenn Sie heterosexuell aktiv sind, erklären Sie sich damit einverstanden, 2 Formen der Empfängnisverhütung (von denen 1 eine hochwirksame Methode† und 1 eine Barrieremethode‡ sein muss) ab dem Screening und während des gesamten Studienzeitraums sowie für 49 Tage nach der letzten IMP-Verabreichung durchgängig anzuwenden. Die hochwirksame Verhütungsmethode sollte mindestens 28 Tage vor der ersten Verabreichung von IMP stabil sein.

       • Zu den hochwirksamen Formen der Empfängnisverhütung gehören (d. h. weniger als 1 % Misserfolgsrate pro Jahr bei konsequenter und korrekter Anwendung):
   • Konsequente und korrekte Anwendung etablierter oraler Kontrazeptiva (diese gilt als hochwirksam, da sie in Kombination mit einer Barrieremethode angewendet wird)
   • Injizierte oder implantierte hormonelle Verhütungsmethoden
   • Etabliert (mit einer Ausfallrate < 1 %) Intrauterinpessar (IUP) oder Intrauterinsystem (IUS)
   • Bilaterale Tubenligatur
   • Jeder männliche Partner, der sich einer wirksamen chirurgischen Sterilisation unterzogen hat, vorausgesetzt, dass der Partner der einzige Sexualpartner der weiblichen Studienteilnehmerin ist

   • Sexuelle Abstinenz gilt nur dann als hochwirksame Methode, wenn sie als Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr während des gesamten mit den Studienbehandlungen verbundenen Risikozeitraums definiert ist und dem bevorzugten und üblichen Lebensstil des Probanden entspricht.

     ‡ Barrieremethoden zur Empfängnisverhütung umfassen für Männer und Frauen:

   • Kondom ohne spermiziden Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen oder fett- oder ölhaltiges Gleitmittel.
   • Verschlusskappe (Zwerchfell- oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen) mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen.
7. Weibliche Probanden müssen zustimmen, ab dem Screening-Besuch und während des gesamten klinischen Studienzeitraums und für 49 Tage nach der letzten IMP-Verabreichung nicht zu stillen;
8. Weibliche Probanden dürfen ab dem Screening-Besuch und während des gesamten klinischen Studienzeitraums bis zum letzten Nachsorge-Besuch keine Eizellen spenden;
9. Männliche Probanden und ihre weiblichen Ehepartner/Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen ab dem Screening-Besuch und während des gesamten Studienzeitraums 2 Formen der Empfängnisverhütung anwenden (davon 1 eine hochwirksame Methode† und 1 eine Barrieremethode‡). und für 49 Tage nach der letzten IMP-Verabreichung. Ein Kondom muss auch von vasektomierten Männern verwendet werden, um die Abgabe des Arzneimittels über die Samenflüssigkeit zu verhindern;
10. Die Probanden müssen Nichtraucher oder leichte Raucher sein, die nicht mehr als 5 Zigaretten oder 1 Zigarre oder 1 Pfeife pro Tag rauchen und sich bereit erklären, während ihres Aufenthalts in der klinischen Einheit auf das Rauchen zu verzichten.

Ausschlusskriterien:

1. Bekannte frühere Exposition gegenüber Filgrastim, Pegfilgrastim, Granulozytenkolonie-stimulierendem Faktor (G-CSF) oder einem Analogon davon;
2. Positive Testergebnisse für Anti-PEG-GCSF-Antikörper beim Screening-Besuch oder basierend auf historischen Daten (nicht älter als 3 Monate);
3. Bekannte Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen seiner Bestandteile (z. B. Fruktoseintoleranz), Überempfindlichkeit gegen aus Escherichia coli stammende Proteine;
4. Vorgeschichte einer akuten schweren allergischen Reaktion (z. B. Anaphylaxie; verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion); gleichzeitige oder Vorgeschichte einer mittelschweren bis schweren Allergie, die eine medizinische Behandlung erfordert (einschließlich mittelschwerer saisonaler Allergien); gleichzeitige oder Vorgeschichte einer klinisch signifikanten Latexallergie;
5. Aktuelle Hinweise auf atopisches Ekzem oder allergisches Asthma bronchiale;
6. Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen klinisch signifikanten Zustand, der die Verteilung, den Metabolismus oder die Ausscheidung eines der Prüfpräparate beeinträchtigen könnte;
7. Gleichzeitige oder Vorgeschichte von Herz-, Leber-, Nieren-, Magen-Darm-, Atemwegs-, neurologischen, zentralnervösen, psychischen Störungen und/oder hämatologischen Funktionsstörungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes oder eines der Unterprüfärzte die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigen können lernen;
8. Klinisch signifikante Anomalien der Vitalfunktionen oder systolischer Blutdruck [BD] < 90 oder > 139 mmHg, diastolischer BD < 50 oder > 89 mmHg und/oder Puls < 50 oder > 90 Schläge pro Minute [bpm] beim Screening-Besuch (Mittelwert von Dreifachmessungen);
9. Patienten mit anormalen 12-Kanal-Elektrokardiogrammen (EKGs) (QTcF > 450 ms bei Männern und 470 ms bei Frauen), Anzeichen von Ischämie, Sinustachykardie [Herzfrequenz, HF > 90] oder Sinusbradykardie [HF < 50], ventrikuläre Überleitungsverzögerung [ QRS >120 ms] oder andere), die nach Einschätzung des Prüfarztes oder eines der Unterprüfärzte klinisch relevant sein können;
10. Nierenfunktionsstörung mit geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) < 90 ml/min/1,73 m2, basierend auf der Berechnung der Kreatinin-Clearance nach der Formel der Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI).
11. Alle klinisch relevanten Laborbefunde, die nach Meinung des Prüfarztes eine Aufnahme in die Studie ausschließen würden; einschließlich Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST) und Bilirubin (gesamt) > Obergrenze des Normalwerts (ULN). Wenn einer dieser Tests außerhalb des zulässigen Bereichs liegt, können die Tests einmal wiederholt werden;
12. Frühere oder gleichzeitige Malignität;
13. Verwandte ersten Grades mit hämatologischer Malignität;
14. Klinisch signifikante aktive Infektion innerhalb von 4 Wochen vor der Verabreichung von IMP;
15. Alle früheren oder gleichzeitig bestehenden Erkrankungen, die das Risiko des Probanden potenziell erhöhen oder die Bewertung von Studienergebnissen beeinflussen, wie z. B. Anamnese mit Hinweisen auf klinisch relevante Pathologien, z akutes Atemnotsyndrom, interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltrate und Lungenfibrose;
16. Subjekt, das eine Milzvergrößerung (wie durch Ultraschalluntersuchung festgestellt) oder eine andere relevante Anomalie aufweist, die nach Ermessen des Prüfarztes eine Kontraindikation für die Behandlung mit Pegfilgrastim darstellt;
17. Vorhandensein eines klinisch signifikanten Befundes, der nach Ansicht des Prüfarztes die Fortsetzung der Studie ausschließen würde;
18. Teilnahme (letzte Dosierung) an einer früheren klinischen Studie mit einem experimentellen Medikament innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Verabreichung des IMP oder fünf Halbwertszeiten des Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist, vor der Dosierung;
19. Verwendung von injizierbaren Depotlösungen innerhalb von 6 Monaten vor der IMP-Verabreichung. Hormondepotspritzen zur Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie sind erlaubt;
20. Einnahme von Arzneimitteln und/oder Arzneimitteln mit langer Halbwertszeit innerhalb von 4 Wochen vor IMP-Gabe;
21. Positive Testergebnisse für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg), Anti-Hepatitis-B-Core-(Anti-HBc)-Antikörper, die auf eine aktive Hepatitis hinweisen, Hepatitis-A-Virus-Antikörper (Immunglobulin M [IgM]), Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper oder Humanes Immunschwächevirus (HIV) Typ-1- und/oder Typ-2-Antikörper beim Screening-Besuch;
22. Hat eine Vorgeschichte von chronischem Drogen- oder Alkoholmissbrauch in den letzten 5 Jahren vor dem Datum der Verabreichung des IMP und / oder positive Urintests auf Drogenmissbrauch (Phencyclidine, Benzodiazepine, Kokain, Amphetamine / Methamphetamine, Cannabinoide, Opiate, Barbiturate und trizyklische Antidepressiva) und/oder positiver Alkohol-Urintest bei Screening und Aufnahme;

23. Personen, die regelmäßig große Mengen Alkohol konsumieren.

    • Für Berliner Einheit: Konsum von > 168 g (Männer) und > 84 g (Frauen) reinem Alkohol pro Woche (10 g reiner Alkohol = 250 ml Bier [5 %] oder 35 ml Spirituosen [35 %] oder 125 ml Wein). [10 %]) innerhalb von 3 Monaten vor Aufnahme in die klinische Einheit;
    • Einheit London: Trinken von > 21 Einheiten (Männer) und > 14 Einheiten (Frauen) Alkohol pro Woche (Bier 5 %, 259 ml = 10,36 g, Wein 10 %, 100 ml = 8 g und Spirituosen 40 %, 35 ml = 11,20 g );
24. Nicht bereit, ab 24 Stunden vor dem Screening-Besuch und vor dem Aufnahmebesuch [Tag -1] und während des Aufenthalts im Haus sowie zu allen anderen Zeiten auf xanthinhaltige Produkte zu verzichten, um den Konsum koffeinhaltiger Getränke einzuschränken oder xanthinhaltige Produkte auf nicht mehr als 6 Einheiten pro Tag (1 Einheit = 120 mg Koffein);
25. Plasmaspende innerhalb von 1 Monat vor dem Screening-Besuch oder jede Blutspende / Blutverlust > 500 ml während der 3 Monate vor dem Screening-Besuch oder jede geplante Blutspende während der Studienzeit des Probanden;
26. Verwendung von verschreibungspflichtigen Arzneimitteln (ausgenommen hormonelle Verhütungsmittel, Hormonersatztherapie und topische Medikamente zur lokalen Behandlung) oder rezeptfreien Arzneimitteln (außer Ibuprofen und Paracetamol) innerhalb von 2 Wochen (oder weniger als dem 5-fachen der Halbwertszeit). dieses Medikaments, je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor dem Baseline-Besuch in Periode 1, was nach Einschätzung des Prüfarztes oder der Unterprüfärzte die Teilnahme an dieser klinischen Studie beeinträchtigen kann; Vitamine, Mineralstoffe und Nahrungsergänzungsmittel können nach Ermessen des Prüfarztes eingenommen werden;
27. Personen, die eine spezielle Diät einhalten oder einen erheblichen Gewichtsverlust durch eine Gewichtsreduktionsdiät haben (z. B. mehr als ca. 5 kg innerhalb von 1 Monat) vor dem Screening-Besuch oder nicht bereit, das gleiche Gewicht für die Dauer der Studie beizubehalten;
28. Nicht bereit, Mohnsamen und Lebensmittel, die sie enthalten, 72 Stunden vor dem Screening und Tag-1-Besuchen zu vermeiden;
29. Eine aktuelle (vermutete oder bestätigte) Schwangerschaft oder aktuelle Stillzeit (nur Frauen);
30. Gefährdete Subjekte (d. h. Personen unter administrativer oder rechtlicher Aufsicht oder Personen, die in Haft gehalten werden);
31. Probanden, die Mitarbeiter des Sponsors, einer klinischen Forschungsorganisation (CRO) oder des Prüfarztes oder eines Unterprüfarztes, Forschungsassistenten, Apothekers, Studienkoordinators, sonstigen Standortpersonals oder eines Verwandten davon sind, die direkt an der Durchführung der klinischen Studie beteiligt sind;
32. Probanden, die die deutsche Sprache (Einheit Berlin) oder die englische Sprache (Einheit London) nicht lesen, sprechen und verstehen können;
33. Alle psychologischen oder emotionalen Probleme/Störungen oder daraus resultierenden Therapien, die wahrscheinlich die Einverständniserklärung ungültig machen oder die Fähigkeit des Probanden einschränken, die Anforderungen des Protokolls zu erfüllen.
34. Das Subjekt hat vor der Randomisierung ein positives PCR-Testergebnis für SARS-CoV-2.
35. Das Subjekt hat klinische Anzeichen und Symptome im Einklang mit COVID-19, z. B. Fieber, trockener Husten, Dyspnoe, Halsschmerzen, Müdigkeit oder bestätigte aktuelle Infektion durch geeigneten Labortest innerhalb der letzten 4 Wochen vor oder beim Screening oder bei der Aufnahme.
36. Proband mit schwerem COVID-19-Verlauf (extrakorporale Membranoxygenierung [ECMO], mechanisch beatmet).