Studio per valutare l'effetto del bosentan sulla farmacocinetica della lurbinectedina in pazienti con tumori solidi avanzati

Criterio di inclusione:

1. Consenso informato scritto volontario firmato e datato prima di qualsiasi specifica procedura di studio.
2. Maschio o femmina con età ≥ 18 anni.
3. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1.
4. Aspettativa di vita > 3 mesi.
5. Diagnosi patologicamente confermata di tumori solidi avanzati [ad eccezione dei tumori primari del sistema nervoso centrale (SNC)], per i quali non esiste una terapia approvata.
6. Recupero al grado ≤ 1 da eventi avversi correlati al farmaco (AE) di trattamenti precedenti, escluse alopecia e astenia o affaticamento di grado ≤2, secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE v.5) del National Cancer Institute.

7. Valori di laboratorio entro quattordici giorni prima della registrazione: a) Conta assoluta dei neutrofili (ANC) > 2,0 x 109/L, conta piastrinica > 120 x 109/L ed emoglobina > 9,0 g/dL (i pazienti possono essere trasfusi come clinicamente indicato prima dello studio iscrizione). b) Alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN). c) Bilirubina totale sierica ≤ 1,0 x ULN. Se la bilirubina totale è > 1,0 x ULN, ma ≤ 1,5 x ULN, la bilirubina diretta deve essere ≤ 1,0 x ULN. d) Albumina ≥ 3,5 g/dL. e) Clearance della creatinina (CLcr) >= 30 mL/min (utilizzando la formula di Cockcroft e Gault).

   f) Creatina fosfochinasi (CPK) ≤ 2,5 x ULN.

8. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) mediante ecocardiografia (ECHO) o acquisizione multi-gated (MUGA) entro il range normale (secondo gli standard istituzionali).
9. Evidenza dello stato non fertile per le donne in età fertile (WOCBP). Il WOCBP deve accettare di utilizzare una misura contraccettiva altamente efficace fino a sei mesi dopo l'interruzione del trattamento. Poiché il bosentan può rendere inefficaci i contraccettivi ormonali, e tenendo conto degli effetti teratogeni osservati negli animali, i contraccettivi ormonali non possono essere l'unico metodo contraccettivo durante il trattamento con bosentan. I pazienti maschi fertili con partner WOCBP devono usare il preservativo durante il trattamento e per quattro mesi dopo l'ultima dose di medicinale sperimentale (IMP).

Criteri di esclusione:

1. Malattie/condizioni concomitanti: a) Anamnesi o presenza di angina instabile, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia o malattia valvolare clinicamente significativa nell'ultimo anno. b) Aritmia sintomatica o qualsiasi aritmia incontrollata che richieda un trattamento continuo. c) Cirrosi nota, steatosi alcolica o epatite cronica attiva. Per l'epatite B, questo include test positivi sia per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) sia per la reazione a catena della polimerasi dell'epatite B quantitativa (PCR o HVB-DNA+). Per l'epatite C, questo include il test positivo sia per l'anticorpo dell'epatite C sia per l'epatite C quantitativa mediante PCR (o HVCRNA+). d) Storia di malattia epatica colestatica ostruttiva (adatta per procedura di stent) o sepsi biliare negli ultimi 2 mesi.

   e) Malattia COVID-19 attiva (questo include test positivo per SARS-CoV-2 in tamponi rinofaringei/orofaringei o tamponi nasali mediante PCR).

2. Metastasi cerebrali documentate sintomatiche, progressive o che richiedono corticosteroidi o coinvolgimento di malattia leptomeningea. Sono ammessi pazienti con metastasi cerebrali stabili documentate asintomatiche che non richiedono corticosteroidi durante le ultime quattro settimane.
3. Uso di inibitori (forti o moderati) o induttori dell'attività del CYP3A4 entro tre settimane prima del giorno 1 del ciclo 1.
4. Uso di substrati del CYP3A4 per i quali la somministrazione concomitante con induttore moderato del CYP3A4 è controindicata.
5. Trattamento con qualsiasi prodotto sperimentale entro i 30 giorni precedenti il ​​Giorno 1 del Ciclo 1.
6. Donne in gravidanza o che allattano e pazienti fertili (uomini e donne) che non utilizzano un metodo contraccettivo efficace.
7. Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio.